Functional assays of AML1 function on NKT cells and basic consideration for clinical application

• Project/Area Number: 19689020
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hematology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: ASAI Takashi The University of Tokyo, 医学部附属病院, 助教 (10376436)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥8,710,000 (Direct Cost: ¥6,700,000、Indirect Cost: ¥2,010,000); Fiscal Year 2008: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2007: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: 転写因子 / ノックアウトマウス / 腫瘍免疫 / NKT細胞 / AML1

Research Abstract

AML1/Runx1は急性骨髄性白血病においてしばしば観察されるt(8;21)転座に関与するRuntファミリーに属する転写因子である。ノックアウトマウスの解析からAML1が成体型造血のマスターレギュレーターであることが明らかにされてきたが、私達はCre-LoxPシステムを用いたAML1コンディショナルノックアウトマウスの作製に成功し、各血球系におけるAML1の多彩な機能を明らかにしてきた。T細胞特異的AML1コンディショナルノックアウトマウスならびに誘導的AML1コンディショナルノックアウトマウスの解析からAML1がNKT細胞分化にも重要な働きをしていることを示す知見が得られた。プロT細胞分化前後でAML1発現が抑制されるとNKT細胞がほぼ消失するという表現型である。回様の結果はNKT特異的コンディショナルノックアウトマウスでも観察することができ、AML1がNKT細胞分化に不可欠な転写飲子であることが明らかとなった。
研究期間が短いため詳細な解析は今後の継続研究によるが、NKT細胞を介した腫瘍免疫に対しAML1遺伝子が重要な働きをすることを明らかにするとともに、AML1遺伝子またはAML1によって調節を受ける標的遺伝子をin vivoでNKT細胞特異的に操作し、抗腫瘍効果が得られることを疾患モデルマウスにて検証し、従来のNKT細胞を用いた免疫細胞治療とは異なるNKT細胞を用いた新しい免疫細胞・遺伝子治療の可能性を探る準備を進めていきたい。

Research Products

• [Journal Article] AML1/Runx1 negatively regulates quiescent hematopoietic stem cells in adult hematopoiesis (2008)
  • Author(s): Ichikawa M, Goyama S, Asai T, Kawazu M, Nakagawa M, Takeshita M, Chiba S, Ogawa S, Kurokawa M.
  • Journal Title: J Immunol 180(7) Pages: 4402-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AML1-Evi-1 specifically transforms hematopoietic stem cells through fusion of the entire Evi-1 sequence to AML1 (2008)
  • Author(s): Takeshita M, Ichikawa M, Nitta E, Goyama S, Asai T, Ogawa S, Chiba S, Kurokawa M.
  • Journal Title: Leukemia 22(6) Pages: 241-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AML1/Runx1 negatively regulates quiescent hematopoietic stem cells in adult hematonoiesis (2008)
  • Author(s): Ichikawa M, et.al.
  • Journal Title: The Journal of Immunology 180 Pages: 4402-4408
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AML1-Evi-1 specifically transforms hematopoietic stem cells through fusion of the entire Evi-1 sequence to AML1 (2008)
  • Author(s): Takeshita M, et.al.
  • Journal Title: Leukemia 22 Pages: 1241-1249
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression profiling of immature thymocytes revealed a novel homeobox gene that regulates double-negative thymocyte development (2007)
  • Author(s): Kawazu M, Yamamoto G, Yoshimi M, Yamamoto K, Asai T, Ichikawa M, Seo S, Nakagawa M, Chiba S, Kurokawa M, Ogawa S.
  • Journal Title: J Immunol 179(8) Pages: 5335-45
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression profiling of immature thymocytes revealed a novel homeoboxgene that regulates double-negative thymocyte developmen (2007)
  • Author(s): Kawazu M, et. al.
  • Journal Title: The Journal of Immunology 179 Pages: 5335-45
  • Peer Reviewed