Exploration of novel therapeutic agents against spinocerebellar degeneration using cultured cells and model mice expressing mutant γPKC

• Project/Area Number: 19700343
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: SEKI Takahiro Hiroshima University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50335650)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,660,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2008: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2007: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: 精神・神経疾患の病態と治療 / 脊髄小脳失調症 / ミスセンス変異 / γPKC / 薬物スクリーニング / トレハロース / コンゴーレッド / 脊髄小脳失調症(SCA) / プロテインキナーゼCγ / 凝集体形成 / アポトーシス

Research Abstract

脊髄小脳失調症(SCA)の新規治療薬の探索を目的として、変異γPKCの凝集体形成・細胞毒性に対する薬物スクリーニングを行う系を構築した。二糖類トレハロースとアミロイド抑制化合物コンゴーレッドが、この系において変異γPKCの凝集体形成・細胞毒性を抑制した。これらの薬物はSCAの病変部位である小脳プルキンエ細胞の初代培養でも変異γPKCの凝集体形成・細胞毒性を抑制し、新規SCA治療薬として期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Mutant γPKC found in spinocerebellar ataxia type 14 induces aggregate-independentmaldevelopment of dendrites in primary cultured Purkinje cells. (2009)
  • Author(s): Seki, T., Shimahara, T., Yamamoto, K., Abe, N., Amano, T., Adachi, N., Takahashi, H., Kashiwagi, K., Saito, N. and Sakai, N.
  • Journal Title: Neurobiol. Dis. 33 Pages: 260-273
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutant γPKC found in spinocerebellar ataxia type14 induces aggregate-independent maldevelopment of dendrites in primary cultured Purkinie cells (2009)
  • Author(s): Seki, T., et.al.
  • Journal Title: Neurobiology of Disease 33 Pages: 260-273
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enzymological analysis of mutant protein kinase Cγ causing spinocerebellar ataxia type 14 and dysfunction in Ca2+ homeostasis. (2008)
  • Author(s): Adachi, N., Kobayashi, T., Takahashi, H., Kawasaki, T., Shirai, Y, Ueyama, T., Matsuda, T., Seki, T., Sakai, N. and Saito, N.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 283 Pages: 19854-19863
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enzymological analysis of mutant protein kinase Cγ causing spinocerebellar ataxia type14 and dysfunction in Ca^<2+> homeostasis. (2008)
  • Author(s): Adachi, N., et.al.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 283 Pages: 19854-19863
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aggregate formation of mutant protein kinase C gamma found in spinocerebellar ataxia type 14 impairs ubiquitin-proteasome system and induces endoplasmic reticulum stress. (2007)
  • Author(s): Seki, T., Takahashi, H., Adachi, N., Abe, N., Shimahara, T., Saito, N. and Sakai, N.
  • Journal Title: Eur. J. Neurosci. 26 Pages: 3126-3140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fragmentation of protein kinase N (PKN) in the hydrocephalic rat brain. (2007)
  • Author(s): Okii, N., Amano, T., Seki,T., Matsubayashi, H., Mukai, H., Ono, Y, Kurisu, K. and Sakai, N.
  • Journal Title: Acta Histochem. Cytochem. 40 Pages: 112-121
  • NAID: 110006633421
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aggregate formation of mutant protetn klnase C gamma tbund in sptnocerebel larataxia type 14 impairs ubiquitin-proteasome system and induces endeplasmi cunreti culum stress (2007)
  • Author(s): Seki, T., et. al.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience 26 Pages: 3126-3140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fragmentation of protein kinase N (PKN) in the hydrocephalic rat brain (2007)
  • Author(s): Okii, N., et. al.
  • Journal Title: Acta histochemica et cytochemica 40 Pages: 113-121
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遺伝性脊髄小脳失調症14型(SCA14)で見出された変異YPKCの分解にオートファジーが関与する (2009)
  • Author(s): 山本和央、他
  • Organizer: 第82回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2009-03-17
• [Presentation] 遺伝性脊髄小脳失調症14型(SCA14)で見出された変異変異γ PKCの分解にオートファジーが関与する (2009)
  • Author(s): 山本和央, 他
  • Organizer: 第82回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2009-03-17
• [Presentation] 遺伝性脊髄小脳失調症14型で見出された変異YPKCのリソソーム系タンパク質分解に及ぼす影響 (2009)
  • Author(s): 関貴弘、他
  • Organizer: 第82回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2009-03-16
• [Presentation] 遺伝性脊髄小脳失調症14型で見出された変異γ PKCのリソソーム系タンパク質分解に及ぼす影響 (2009)
  • Author(s): 関貴弘, 他
  • Organizer: 第82回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2009-03-16
• [Presentation] トレハロースは脊髄小脳失調症14型の原因である変異YPKCによる細胞機能異常を減弱する (2008)
  • Author(s): 関貴弘、他
  • Organizer: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] トレハロースは脊髄小脳失調症14型の原因である変異γ PKCによる細胞機能異常を減弱する (2008)
  • Author(s): 関貴弘, 他
  • Organizer: BMB2008 (第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] Disaccharide trehalose alleviated various dysfunctions of Purkinje cells triggered by the mutant YPKC found in spinocerebellar ataxia type 14. (2008)
  • Author(s): Seki. T., et al.
  • Organizer: Neuroscience 2008 (the 38th annual meeting of the Society forNeuroscience)
  • Place of Presentation: Washington D. C., USA
  • Year and Date: 2008-11-18
• [Presentation] Autophagic degradation of mutant protein kinase C gamma found in spinocerebellar ataxia type 14 (2008)
  • Author(s): Yamamoto, K., et al.
  • Organizer: Neuroscience 2008 (the 38th annual meeting of the Society forNeuroscience)
  • Place of Presentation: WashingtonD. C., USA
  • Year and Date: 2008-11-18
• [Presentation] Disaccharide trehalose alleviated various dysfunctions of Purkinje cells triggered by the mutant γPKC found in spinocerebellar ataxia type 14 (2008)
  • Author(s): Seki, T., et.al.
  • Organizer: Neuroscience 2008 (the 38th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • Place of Presentation: Washington D. C., USA
  • Year and Date: 2008-11-18
• [Presentation] Autophagic degradation of mutant protein kinase C gamma found in spinocerebellar ataxia type 14 (2008)
  • Author(s): Yamamoto, K., et.al.
  • Organizer: Neuroscience 2008 (the 38th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • Place of Presentation: Washington D. C., USA
  • Year and Date: 2008-11-18
• [Presentation] アミロイド染色色素Congoredは脊髄小脳失調症14型(SCA14)の原因である変異YPKCのオリゴマー及び凝集体形成を抑制する (2008)
  • Author(s): 関貴弘、他
  • Organizer: 第114回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2008-11-14
• [Presentation] アミロイド染色色素Congo redは脊髄小脳失調症14型(SCA14)の原因である変異γPKCのオリゴマー及び凝集体形成を抑制する (2008)
  • Author(s): 関貴弘, 他
  • Organizer: 第114回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2008-11-14
• [Presentation] Trehalose alleviates various cellular dysfunctions caused by the mutant YPKC found in SCA14 in neuronal cell lines and primary cultured cerebellar Purkinje cells. (2008)
  • Author(s): 関貴弘、他
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2008-07-09
• [Presentation] Trehalose alleviates various cellular dysfunctions caused by the mutant γPKC found in SCA14 in neuronal cell lines and primary-cultured cerebellar Purkinje cells (2008)
  • Author(s): 関貴弘, 他
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2008-07-09
• [Presentation] セロトニントランスポーター機能の細胞特異性の検討 (2008)
  • Author(s): 玉浦萌, 他
  • Organizer: 第113回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 岡山市
  • Year and Date: 2008-06-20
• [Presentation] 脊髄小脳失調症(SCA14)で見いだされた変異YPKCの小脳プルキンエ細胞における特性 (2008)
  • Author(s): 酒井規雄、他
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-05-15
• [Presentation] 脊髄小脳失調症(SCA14)で見いだされた変異γPKCの小脳プルキンエ細胞における特性 (2008)
  • Author(s): 酒井規雄, 他
  • Organizer: 第49回神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-05-15
• [Presentation] 初代培養小脳プルキンエ細胞において、二糖類トレハロースは脊髄小脳失調症14型で発見された変異YPKCにより引き起こされる様々な機能異常を改善した (2008)
  • Author(s): 関貴弘、他
  • Organizer: 第81回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-03-17
• [Presentation] 初代培養小脳プルキンエ細胞において、二糖類トレハロースは脊髄小脳失調症14型で発見された変異yPKCにより引き起こ様々な機能異常を改善した。 (2008)
  • Author(s): 関 貴弘, 他
  • Organizer: 第81回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-03-17
• [Presentation] 脊髄小脳失調症14型(SCA14)で見い出された変異YPKCが初代培養プルキンエ細胞に及ぼす影響 (2007)
  • Author(s): 関貴弘、他
  • Organizer: BMB2007(第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会)
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] 脊髄小脳失調症14型(SCA14)で見い出された変異yPKCが初代培養プルキンエ細胞に及ぼす影響 (2007)
  • Author(s): 関 貴弘, 他
  • Organizer: BMB2007 (第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会)
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] 脊髄小脳失調症14型における変異PKCYのC1Aとキナーゼドメインを介した分子間相互作用・凝集体形成傾向の重要性 (2007)
  • Author(s): 高橋英之、他
  • Organizer: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2007-11-16
• [Presentation] セロトニン神経由来細胞株RN46Aにおけるセロトニントランスポーターの機能解析-疾患感受性変異体を用いた検討- (2007)
  • Author(s): 田中杏奈、他
  • Organizer: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2007-11-16
• [Presentation] セロトニン神経由来細胞株RN46Aにおけるセロトニントランスポーターの機能解析 -疾患感受性変異体を用いた検討- (2007)
  • Author(s): 田中 杏奈, 他
  • Organizer: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2007-11-16
• [Presentation] 脊髄小脳失調症14型における変異PKCyのCIAとキナーゼドメインを介した分子間相互作用・凝集体形成傾向の重要性 (2007)
  • Author(s): 高橋 英之, 他
  • Organizer: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2007-11-16
• [Presentation] Aggregate fromation and cytotoxic effect of mutant protein kinaseCY found in spinocerebellar ataxia 14 was prevented by disaccharide trehalose. (2007)
  • Author(s): Seki,l T., et al.
  • Organizer: Neuroscience 2007(the 37th annual meeting of the Society forNeuroscience)
  • Place of Presentation: SanDiego, USA
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Presentation] Effects of mutant YPKC found in SCA14 on the nature of primary-cultured Purkinje cells. (2007)
  • Author(s): Sakai, N., et al.
  • Organizer: Neuroscience 2007(the 37th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • Place of Presentation: SanDiego, USA
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Presentation] Aggregate fromation and cytotoxic effect of mutant protein kinase Cγfound in spinocerebellar ataxia 14 was prevented by disaccharide trehal. (2007)
  • Author(s): Seki, T., et. al.
  • Organizer: Neuroscience 2007 (the 37th annual meeting of the Soy for Neuroscience)
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Presentation] Effects of mutant γPKC found in SCA14 0n the nature of primary-culturedPurkinje cells. (2007)
  • Author(s): Sakai, N., et. al.
  • Organizer: Neuroscience 2007 (the 37th annual meeting of the Sy for Neuroscience)
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Presentation] Effects of mutant YPKC found in SCA14 on Purkinje cells inmouse cerebellar primary culture. (2007)
  • Author(s): 関貴弘、他
  • Organizer: Neuro 2007(第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会、合同大会)
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] Effects of mutant γPKC found in SCA14 0n Purkinje cells in mouse cerebellrprimary culture. (2007)
  • Author(s): 関 貴弘, 他
  • Organizer: Neuro2007(第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会、合同大会)
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] セロトニントランスポーター機能の細胞特異性の検討 (2007)
  • Author(s): 玉浦萌、他
  • Organizer: 第113回日本薬理学会禁忌部会
  • Place of Presentation: 岡山市
  • Year and Date: 2007-06-20
• [Presentation] カオリン誘発水頭症ラットにおけるプロテインキナーゼN(PKN)の断片化 (2007)
  • Author(s): 酒井規雄、他
  • Organizer: 第111回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 名古屋市
  • Year and Date: 2007-06-15