Development and application of evaluation system for drug-induced hepatotoxicity in human

• Project/Area Number: 19790120
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Meijo University (2008); Kanazawa University (2007)
• Principal Investigator: KATOH Miki Meijo University, 薬学部, 准教授 (70345594)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,780,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2008: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2007: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 代謝的活性化 / チトクロムP450 / CYP3A4 / 肝障害

Research Abstract

薬物性肝障害のメカニズムの一つに代謝的活性化がある。薬物代謝を担う主要な酵素であるチトクロムP450(CYP)はヒト初代培養肝細胞やヒト肝癌由来細胞では極めて発現量が低いため代謝的活性化を予測することは非常に困難である。そこで本申請課題において、ヒト肝癌由来細胞であるHepG2細胞とCYP3A4発現系ミクロソームを用いてCYP3A4による代謝的活性化を予測する測定系を構築した。本測定系を用いて代謝的活性が認められたベンゾジアゼピン系薬物に焦点をしぼり検討を行った。ベンゾジアゼピン系薬物の中でも、7位にニトロ基を有するニトロベンゾジアゼピンのみがCYP3A4により特異的に代謝的活性化を受けることを明らかにした。本研究により、CYP3A4による代謝的活性化がニトロベンゾジアゼピンの肝障害メカニズムの一つであることが示唆できた。

Research Products

• [Journal Article] Metabolic activation of benzodiazepines by CYP3A4 (2009)
  • Author(s): Mizuno K, Katoh M, Okumura H, Nakagawa N, Negishi T, Hashizume T, Nakajima M, Yokoi T
  • Journal Title: Drug Metab Dispos 37 Pages: 345-351
  • NAID: 130007003698
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolic activation of benzodiazepines by CYP3A4 (2009)
  • Author(s): Mizuno K, Katoh M, et.al.
  • Journal Title: Drug Metabolism and Disposition 37 Pages: 345-351
  • NAID: 130007003698
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ベンゾジアゼピン系薬物のCYP3A4による代謝的活性化 (2008)
  • Author(s): 水野克彦,加藤美紀,中島美紀,横井毅
  • Organizer: 第35回日本トキシコロジー学会学術年会
  • Place of Presentation: 国立オリンピック記念青少年総合センター
  • Year and Date: 2008-06-27