| Project/Area Number |
19790194
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
General pharmacology
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
ASAI Masashi Saitama Medical University, 医学部, 助教 (90383223)
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| Project Period (FY) |
2007 – 2008
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2008)
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| Budget Amount *help |
¥3,030,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2008: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
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| Keywords | 中枢 / 抹消神経 / アルツハイマー病 / セクレターゼ / アミロイド前駆体蛋白質 / プロテアーゼ / KM3558 / チロシナーゼ / メラニン / 阻害剤 / アミロイド / 低分子化合物 / ドラッグデリバリーシステム |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病の根本的治療には、脳内に沈着するアミロイド(Aβ, amyloid-β peptide)を減少させることが必要であり、産生抑制、分解促進、沈着抑制ならびに沈着Aβの溶解などを標的とした薬剤の開発が行われている。対処療法しかないアルツハイマー病に対し、新規治療薬候補を探索するために培養細胞を用いてAβ量を減少させる化合物をスクリーニングしたところ、分子量200程度の新規化合物であるKM3558を見出した。KM3558は濃度依存的にAβ産生を有意に低下させた。しかしながら、いくつかの培養細胞において毒性を示した。そこで、KM3558が有する官能基を修飾した化合物を合成したところ、細胞毒性が低減する化合物KM3558Aを得られた。また、KM3558と同程度のAβ産生を抑制する効果を持つ化合物KM3558Aを経口投与すると、体内でKM3558に代謝されて約50%の生物学的利用能を有していた。KM3558Aは経口投与が可能なアルツハイマー病治療に対する有用な薬剤候補として考えられた。近年、KM3558を修飾した化合物がメラニンを産生する酵素であるチロシナーゼを阻害する作用を有していることが報告された。APPおよびチロシナーゼもI型膜蛋白質でγセクレターゼの基質となることから、KM3558がγセクレターゼ活性を阻害することが示唆された。
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