Effect of Helicobacter pylori on epithelial proliferation and inflammation

• Project/Area Number: 19790314
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Bacteriology (including Mycology)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: SUZUKI Masato The University of Tokyo, 医科学研究所, 助教 (70444073)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,780,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2008: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2007: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 病原性 / 感染症 / 癌 / シグナル伝達 / 病原細菌 / 病原因子

Research Abstract

ピロリ菌の胃粘膜への持続感染は、胃・十二指腸潰瘍、胃癌などの胃関連疾病との疫学的関連性が指摘されている。日本は世界でも有数の胃癌大国であるが、その原因としてピロリ菌の感染率の高いことが挙げられている。ピロリ菌感染による疾病発症の危険因子として、ピロリ菌が分泌するCagA蛋白が最も重要であると考えられている。CagAは胃上皮細胞内でチロシンリン酸化を受け、そのリン酸化されたCagAは細胞増殖や細胞運動、細胞死抑制など多様な細胞応答を引き起こすことが報告されている。しかしながら、非リン酸化状態のCagAが持つ生物活性および菌感染における役割についてはこれまで不明であった。
本研究では、CagAはリン酸化とは関係なく肝細胞増殖因子受容体Met と結合し、PI3K/Akt経路を活性化することにより、β-カテニンおよびNF-κBの活性化など胃癌発症に関わる細胞増殖と炎症促進のシグナルを引き起こすことを明らかにした。このCagAのリン酸化非依存的な活性に関わるCRPIA配列 (conserved repeat responsible for phosphorylation-independentactivity) に変異を導入したピロリ菌は、スナネズミの胃粘膜に対する定着能と炎症誘導能が低下した。また、CagAの同活性部位に由来する合成ペプチドを細胞内に導入すると、CagAによる発癌シグナルが著しく抑制された。このことから、非リン酸化状態のCagAは宿主のシグナル伝達系を撹乱することで、胃粘膜でのピロリ菌の持続感染を促進し、胃癌発症に関わる細胞増殖と炎症反応を異常促進することが判明した。本成果はピロリ菌感染症に対する新たな治療薬やワクチン開発につながるものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Helicobacter pylori CagA phosphorylation-independent function in epithelial proliferation and inflammation. (2009)
  • Author(s): Suzuki, M., Mimuro, H., Kiga, K., Fukumatsu, M., Ishijima, N., Morikawa, H., Nagai, S., Koyasu, S., Gilman, R.H., Kersulyte, D., Berg, D.E., Sasakawa, C.
  • Journal Title: Cell Host Microbe 5(1) Pages: 23-34
• [Journal Article] Helicobacter pylori CagA phosphorylation-independent function in epithelial proliferation and inflammation (2009)
  • Author(s): Suzuki, M., et.al.
  • Journal Title: Cell Host Microbe 5(1) Pages: 23-34
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The versatility of Shigella effectors. (2008)
  • Author(s): Ogawa, M., Handa, Y., Ashida, H., Suzuki, M., Sasakawa, C.
  • Journal Title: Nat Rev Microbiol 6(1) Pages: 11-16
• [Journal Article] Versatility of Shigella as a mucosal invader. (2008)
  • Author(s): Ogawa, M., et. al.
  • Journal Title: Nat Rev Microbiol、 6(1) Pages: 11-16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helicobacter pylori dampens gut epithelial self-renewal by inhibiting apoptosis, a bacterial strategy to enhance colonization of the stomach. (2007)
  • Author(s): Mimuro, H., Suzuki, T., Nagai, S., Rieder, G., Suzuki, M., Nagai, T., Fujita, Y., Nagamatsu, K., Ishijima, N., Koyasu, S., Haas, R., Sasakawa, C.
  • Journal Title: Cell Host Microbe 2(4) Pages: 250-263
• [Journal Article] Immune tolerance correlated with downregulation of the surface Toll-like receptor 4 (TLR4) and TLR2 expression induced by an oral Salmonella vaccine promotes cross-protection in mice. (2007)
  • Author(s): Eguchi, M., Sekiya, Y., Suzuki, M., Yamamoto, T., Matsui, H.
  • Journal Title: FEMS Microbiol Immunol 50(3) Pages: 411-420
• [Journal Article] Shigella IpgB1 promotes bacterial entry through the ELMO-Dock180 machinery. (2007)
  • Author(s): Handa, Y., Suzuki, M., Ohya, K., Iwai, H., Ishijima, N., Koleske, A.J., Fukui, Y., Sasakawa, C.
  • Journal Title: Nat Cell Biol 9(1) Pages: 121-128
• [Journal Article] Helicobacter pylori dampens gut epithelial self-renewal by inhibiting apoptosis, a bacterial strategy to enhance colonization of the stomach. (2007)
  • Author(s): Mimuro, H., et. al.
  • Journal Title: Cell Host Microbe、 2(4) Pages: 250-263
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] lmmune tolerance correlated with downregulation of the surface Toll-like receptor 4(TLR4)and TLR2 expression induced by an oral Salmonella vaccine promotes cross-protection in mice. (2007)
  • Author(s): Eguchi, M., et. al.
  • Journal Title: FEMS Microbiol lmmunol 50(3) Pages: 411-420
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ピロリ菌による胃発癌機構-非リン酸化CagAの意義 (2008)
  • Author(s): 鈴木仁入、笹川千尋
  • Organizer: 第91回日本細菌学会関東支部総会
  • Place of Presentation: 生命の森リゾート(千葉県長生郡長柄町)
  • Year and Date: 2008-10-23
• [Presentation] ピロリ菌CagAのチロシンリン酸化非依存的活性 (2008)
  • Author(s): 鈴木仁人, 笹川千尋
  • Organizer: 第81回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] ピロリ菌CagAのチロシンリン酸化非依存的活性 (2008)
  • Author(s): 鈴木仁人
  • Organizer: 第81回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] ピロリ菌による胃発癌機構 - 非リン酸化CagA の意義 (2008)
  • Author(s): 鈴木仁人, 笹川千尋
  • Organizer: 第91回日本細菌学会関東支部総会
  • Place of Presentation: 生命の森リゾート日本エアロビクスセンター(千葉県長生郡長柄町上野521-4)
• [Presentation] The non-phosphorylated status of CagA is pivotal for Helicobacter pylori pathogenesis (2008)
  • Author(s): 鈴木仁人, 笹川千尋
  • Organizer: 第8回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 兵庫県立淡路夢舞台国際会議場
• [Presentation] ピロリ菌CagA のリン酸化非依存的な発癌シグナル活性化機構 (2007)
  • Author(s): 鈴木仁人, 笹川千尋
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会・第80 回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-13
• [Presentation] ピロリ菌CagAのリン酸化非依存的な発癌シグナル活性化機構 (2007)
  • Author(s): 鈴木仁人
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2007-12-13
• [Remarks] ピロリ菌の病原因子CagAによる胃がん発症の新規メ力ニズムを発見 (ピロリ菌感染症の治療薬開発に期待)
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20090122-2/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] ピロリ菌感染症治療剤及びそのスクリーニング法 (2009)
  • Inventor(s): 笹川千尋, 鈴木仁人
  • Industrial Property Rights Holder: 笹川千尋, 鈴木仁人
  • Filing Date: 2009-01-20
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] ピロリ菌感染症治療剤及びそのスクリーニング法 (2009)
  • Inventor(s): 笹川千尋、鈴木仁人
  • Industrial Property Rights Holder: 笹川千尋、鈴木仁人
  • Filing Date: 2009-01-20
  • Overseas