Analysis of microglia associated inflammation in amyotrophic lateral scrlerosis

• Project/Area Number: 19790612
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: TATEISHI Takahisa Kyushu University, 大学院・医学研究院神経内科学, 助教 (50423546)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,690,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2008: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2007: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: 脳神経疾患 / 神経化学 / 神経病理学 / 筋萎縮性側索硬化症 / 病理学

Research Abstract

1.ALSに対するミクログリア関連炎症機転の解析と治療法の開発私たちは、蛍光ビーズを用いたフローサイトメトリー法(fluorescent bead-based immunoassay)により、比較的進行の遅い脊髄性進行性筋萎縮症とALS 患者髄液中サイトカインを測定比較し、MCP-1、G-CSFに加えて、ALSではONDやSPMAより髄液中のIL-1β、IL-8、IL-9、IL-17、tumor necrosis factor-α(TNF-α)、eotaxin、macrophage inflammatory protein-1β、interferon-γ-inducible protein-10などの炎症性サイトカインおよびVEGF が有意に上昇していることを見出した。髄液中MCP-1の上昇はALSの臨床的重症度の悪化(ALS FRSの低下)、髄液蛋白値と正の相関を示し、炎症機転(glial inflammation)の運動ニューロン障害への寄与が考えられた(投稿準備中)。髄液VEGF値はIL-1βやTNF-αと正の相関を示したことから、その上昇にはglial inflammationの関与が示唆された。私たちはALS患者の脊髄前角細胞における、VEGF、VEGF受容体、VEGF転写因子であるHIF-1αの発現を免疫組織化学的に検討した。ALSでは非神経疾患患者と比較して、脊髄前角細胞においてVEGFおよびVEGF受容体の発現が低下する一方で、HIF-1αの発現は細胞質では亢進していたが、核内ではむしろ発現が低下していた。これに対して、アストロサイトではVEGFの発現が亢進しており、髄液中でのVEGFの上昇はアストロサイトに由来していると考えられた。他方、mSOD1遺伝子導入マウスではHIF-1αの核内移行は保たれていた。したがって、ヒトの孤発性ALSの発症機序には、VEGFとその受容体の運動ニューロンにおける発現低下が関与し、発現低下のメカニズムとして、運動ニューロン内のHIF-1αの核内移行の障害が寄与していると考えた。

Research Products

• [Journal Article] Phenotypic spectrum of hereditary neuralgic amyotrophy caused by the SEPT9R88W mutation (2009)
  • Author(s): Ueda M, Kawamura N, Tateishi T, Sakae N, Motomura K, Ohyagi Y, et al
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry
• [Journal Article] Amyloid-beta accumulation caused by chloroquine injections precedes ER stress and autophagosome formation in rat skeletal muscle (2009)
  • Author(s): Ikezoe K, Furuya H, Arahata H, Nakagawa M, Tateishi T, Fujii N, et al
  • Journal Title: Acta Neuropathol 117 Pages: 575-82
• [Journal Article] 側頭部有痛性索状腫瘤を呈し側頭動脈炎との鑑別を要した孤発性神経線維腫の1 例 (2009)
  • Author(s): 稲森真人, 土井光, 立石貴久, 松岡健,岩城徹, 吉良潤一
  • Journal Title: 臨床神経 49 Pages: 27-31
  • NAID: 10024898990
• [Journal Article] Reduced angiotensin II levels in the cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • Author(s): Kawajiri M, Mogi M, Higaki N, Tateishi T, Ohyagi Y, Horiuchi M., et.al.
  • Journal Title: Acta Neurol Scand 119 Pages: 341-344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotypic spectrum of hereditary neuralgic amyotrophy caused by the SEPT9R88W mutation (2009)
  • Author(s): Ueda M, Kawamura N, Tateishi T, Sakae N, Motomura K, Ohyagi Y, et.al.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid-beta accumulation caused by chloroquine injections precedes ER stress and autophagosome formation in rat skeletal muscle (2009)
  • Author(s): Ikezoe K, Furuya H, Arahata H, Nakagawa, M, Tateishi T, Fujii, et.al.
  • Journal Title: Acta Neuropathol 117 Pages: 575-582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 側頭部有痛性索状腫瘤を呈し側頭動脈炎との鑑別を要した孤発性神経線維腫の1例 (2009)
  • Author(s): 稲森真人, 土井光, 立石貴久, 松岡健, 岩城徹, 吉良潤一
  • Journal Title: 臨床神経 49 Pages: 27-31
  • NAID: 10024898990
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced angiotensin II levels in the cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2008)
  • Author(s): Kawajiri M, Mogi M, Higaki N, Tateishi T, Ohyagi Y, Horiuchi M, et al
  • Journal Title: Acta Neurol Scand 119 Pages: 341-4
• [Journal Article] Distinct CSF cytokine/chemokine profiles in atopic myelitis and other causes of myelitis (2008)
  • Author(s): Tanaka M, Matsushita T, Tateishi T, Ochi H, Kawano Y, Mei FJ, et al
  • Journal Title: Neurology 71 Pages: 974-81
• [Journal Article] 基礎疾患なく雷鳴頭痛とposterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)を発症し、経過中可逆性の脳血管攣縮をみとめた一例 (2008)
  • Author(s): 古賀優子, 磯部紀子, 立石貴久, 小副川学, 大八木保政, 吉良潤一
  • Journal Title: 臨床神経 48 Pages: 355-8
• [Journal Article] 福岡県重症神経難病ネットワークの現状と課題 (2008)
  • Author(s): 立石貴久, 岩木三保, 吉良潤一
  • Journal Title: 福岡医学雑誌 99 Pages: 203-8
  • NAID: 120001036662
• [Journal Article] Distinct CSF cytokine/chemokine profiles in atopic myelitis and other causes of myelitis (2008)
  • Author(s): Tanaka M, Matsushita T, Tateishi T, Ochi H, Kawano Y, Mei FJ, et.al.
  • Journal Title: Neurology 23 Pages: 974-981
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 基礎疾患なく雷鳴頭痛とpostefior reversible encephalopathy syndrome(PRES)を発症し、経過中可逆性の脳」血管攣縮をみとめた一例 (2008)
  • Author(s): 古賀優子, 磯部紀子, 立石貴久, 小副川学, 大八木保政, 吉良潤一
  • Journal Title: 臨床神経 48 Pages: 355-358
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased IL-13-producing T cells in ALS : positive correlations with disease severity and progression rate (2007)
  • Author(s): Shi N, Kawano Y, Tateishi T, Kikuchi H, Osoegawa M, Ohyagi Y, et al
  • Journal Title: J Neuroimmunol 182 Pages: 232-5
• [Journal Article] Increased IL-13-producing Tcells in ALS: positive correlations with disease severity and progression rate. (2007)
  • Author(s): Shi, N
  • Journal Title: J Neuroimmunol 182 Pages: 232-235
  • Peer Reviewed
• [Presentation] mSOD1 G93Aマウスにおける、VEGFとHIF-1αの発現の解析 (2008)
  • Author(s): 立石貴久、田中正人、山崎亮、菊池仁志、吉良潤一
  • Organizer: 日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-05-16
• [Presentation] 変異SOD1-Tgマウスにおける神経細胞脆弱性とミクログリア機能障害 (2008)
  • Author(s): 山崎亮, 田中正人, 立石貴久, 菊池仁志, 吉良潤一
  • Organizer: 日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-05-16
• [Presentation] mSOD1 G93A マウスにおけるVRGF とHIF-1αの発現の解析 (2008)
  • Author(s): 立石貴久、田中正人、山崎亮、菊池仁志、大八木保政、吉良潤一
  • Organizer: 日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] mdxマウスにおけるサイトカイン・ケモカインの動態解析と分子標的療法の開発 (2008)
  • Author(s): 荒畑創, 田中正人, 立石貴久, 磯部紀子,本村今日子, 大八木保政, et al
  • Organizer: 日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 脊髄炎症性疾患のサイトカインプロフィール (2008)
  • Author(s): 田中正人, 立石貴久, 松下拓也, 越智博文, 吉良潤一
  • Organizer: 日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 変異SOD1-Tg マウスにおける神経細胞脆弱性とミクログリア機能障害 (2008)
  • Author(s): 山崎亮, 田中正人, 立石貴久, 菊池仁志,吉良潤一
  • Organizer: 日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Cytokine/chemokine profile in the cerebrospinal fluid from patients with motor neuron disease (2007)
  • Author(s): Tateishi T, Tanaka M, Kikuchi H,Yamasaki R, Kira J
  • Organizer: 59th Annual Meeting of the American Academy of Neurology Boston
• [Presentation] 運動ニューロン疾患患者髄液のサイトカイン/ケモカインの網羅的解析 (2007)
  • Author(s): 立石貴久、田中正人、山崎亮、菊池仁志、吉良潤一
  • Organizer: 日本神経免疫学会
  • Place of Presentation: 金澤
• [Presentation] 運動ニューロン症患者のサイトカイン/ケモカインの網羅的解析 (2007)
  • Author(s): 立石貴久、田中正人、山崎亮、菊池仁志、吉良潤一
  • Organizer: 日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 難病医療専門員のための医療相談マニュアル作成の試み (2007)
  • Author(s): 立石貴久、岩木三保、関本聖子、武藤香織、成田有吾、吉良潤一
  • Organizer: 日本神経治療学会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] アトビー性脊髄炎と若年性一側上肢筋萎縮症での髄液サイトカインプロフィール. (2007)
  • Author(s): 河野祐治、田中正人、立石貴久、史楠、小副川学、越智博文、吉良潤一
  • Organizer: 第19回日本神経免疫学会
  • Place of Presentation: 金澤
• [Presentation] 若年性一側上肢筋萎縮症での髄液中サイトカイン/ケモカインの網羅的検討 (2007)
  • Author(s): 河野祐治、田中正人、松岡健、立石貴久、吉良潤一
  • Organizer: 日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)における単球系細胞の組織浸潤能低下 (2007)
  • Author(s): 山崎亮、田中正人、立石貴久、越智博文、大八木保政、吉良潤一
  • Organizer: 第48回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Book] 第3章入転院紹介以外の相談への対応.難病医療専門員による難病患者のための難病相談ガイドブック (2008)
  • Author(s): 岩木三保,立石貴久,吉良潤一
  • Publisher: 九州大学出版会
• [Book] 九州大学出版会 (2008)
  • Author(s): 立石貴久,吉良潤一
  • Publisher: 第9章ネットワークの拡充.難病医療専門員による難病患者のための難病相談ガイドブック
• [Book] 第11章事例紹介.難病医療専門員による難病患者のための難病相談ガイドブック (2008)
  • Author(s): 岩木三保,立石貴久,吉良潤一
  • Publisher: 九州大学出版会
• [Book] 新興医学出版 (2007)
  • Author(s): 岩木三保、立石貴久、成田有吾、菊池仁志、吉良潤一
  • Publisher: 神経難病の医療相談マニュアル〜難病医療専門員の医療相談マニュアルの作成に向けて〜.神経難病のすべて〜症状・診断から最先端治療、福祉の実際まで
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.kyushu-u.ac.jp/neuro/