Self-Control of osteoclasts on bone resorption and mechanism of osteoclast differentiation by a novel drug

• Project/Area Number: 19790637
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: MATSUMOTO Masahito Saitama Medical University, 医学部, 講師 (90321819)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,660,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2008: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2007: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: 破骨細胞 / 転写因子 / 分化 / p38MAPキナーゼ / 骨吸収 / NFATc1 / 活性酵素 / 5-S-GAD / pax6 / 活性酸素

Research Abstract

破骨細胞は骨吸収によりカルシウムなどのミネラル成分の動員を行い、合目的かつ系統的に骨合成とのバランスを厳密に調節することにより骨代謝の恒常性を維持している。研究代表者はこれまで骨吸収に必須の破骨細胞マーカーであるカテプシンK遺伝子の発現がp38MAPキナーゼによる転写因子NFATc1を介した多段階制御とその破骨細胞分化の特異性決定機構を明らかにした。本研究では新規薬剤5-S-GADが破骨細胞分化誘導因子RANKLを介したp38MAPキナーゼ上流の活性酸素を誘導するNADPHファミリー,Nox1を標的として破骨細胞の分化を阻害するのみならず、選択的にNoxファミリーを抑制し骨吸収を調節することを見出した。さらに代表者は転写因子Pax6の過剰発現によりTRAP遺伝子の発現ならびに破骨細胞分化が抑制されること、転写制御因子Stat3結合因子PIAS3発現トランスジェニックマウスが大理石骨病を発症する原因としてPIAS3が転写因子MITFと結合して転写活性能が阻害された結果c-fos,NFATc1の発現が抑制されることが明らかとなった。以上より、破骨細胞内転写制御因子であるPax6やPIAS3は過剰な骨破壊が起こらないよう自身の細胞を監視し破骨細胞の自己管理システムに寄与し正常な骨代謝の平衡状態を調節していることが強く示唆された。

Research Products

• [Journal Article] PIAS3 negatively regulates the RANKL -mediated osteoclastogenesis directly in osteoclast precursors and indirectly via osteoblasts. (2009)
  • Author(s): Hikata, T., Takaishi, H., Takito, J., Furukawa, M., Uchikawa, S., Kimura, T., Okada, Y, Matsumoto, M., et al.
  • Journal Title: Blood 113 Pages: 2202-2212
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytokine-dependent modification of IL-12p70 and IL-23 balance in dendritic cells by ligand activation of V{alpha}24 invariant NKT cells. (2009)
  • Author(s): Uemura, Y., Liu, T.Y., Narita, Y.,Suzuki, M., Nakatsuka, R., Araki, TMatsumoto,M.,Iwai,L.K.,Hirasawa, N.,Matsuoka, Y., Murakami, M., Kimura,T., Hase, M., Kohno, H., Sasaki, Y.,Ichihara, Y., Ichihara, O., Kikuchi,H., Sakamoto, Y., Jiao, S.C., Senju,S., Sonoda,Y.
  • Journal Title: J. Immunol. 183 Pages: 201-208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 個体レベルにおけるp38 MAPKの神経再生への関与 (2009)
  • Author(s): 加藤直樹, 松本征仁, 緒方正人, 禾泰壽, 織田弘美
  • Journal Title: 末梢神経 20 Pages: 174-175
  • NAID: 10027267954
• [Journal Article] PIAS3 negatively regulates the RANKL-mediated osteoclastogenesis directly in osteoclast precursors and indirectly via osteoblasts (2009)
  • Author(s): Hikata, T
  • Journal Title: Blood 113 Pages: 2202-2212
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 遺伝子組み換えマウスを用いたp38 MAPKの神経再生制御機構に関する新たな知見 (2008)
  • Author(s): 加藤直樹, 松本征仁, 緒方正人, 関川三四子, 禾泰壽, 織田弘美
  • Journal Title: 末梢神経 19 Pages: 398-398
  • NAID: 10025625685
• [Presentation] 変異型p39ノックインマウスを用いた骨代謝におけるp38MAPKの関与 (2008)
  • Author(s): 加藤直樹
  • Organizer: 第26回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2008-10-30
• [Presentation] 変異型p38ノックインマウスを用いた骨代謝におけるp38MAPKの関与 (2008)
  • Author(s): 加藤直樹, 緒方正人, 禾泰壽, 織田弘美, 松本征仁
  • Organizer: 第26回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 遺伝子組み換えマウスを用いたp38MAPKの神経再生制御機構に関する新たな知見 (2008)
  • Author(s): 加藤直樹, 松本征仁, 緒方正人, 禾泰壽, 織田弘美
  • Organizer: 第19回日本末梢神経学会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 新規破骨細胞分化阻害剤5-s-GADの作用機序 (2007)
  • Author(s): 松本征仁
  • Organizer: 第25回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2007-07-20
• [Presentation] 新規破骨細胞分化阻害剤5-s-GADの作用機序 (2007)
  • Author(s): 甲川昌和, 秋山伸子, 和田誠基, 住本英樹, 禾泰壽, 辻本雅文, 松本征仁
  • Organizer: 第25回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] PIAS3はRANKL刺激による破骨細胞形成を抑制する (2007)
  • Author(s): 日方智宏、高石官成、松本征仁、高柳広、浅原弘嗣、戸山芳昭
  • Organizer: 第25回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 新規薬剤5-S-GADの破骨細胞に対する骨吸収抑制機構 (2007)
  • Author(s): 加藤直樹, 甲川昌和, 秋山伸子, 和田誠基, 辻本雅文, 織田弘美, 禾泰壽, 松本征仁
  • Organizer: 第25回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 新規薬剤5-S-GADは破骨細胞の骨吸収を抑制する (2007)
  • Author(s): 加藤直樹, 甲川昌和, 秋山伸子, 和田誠基, 辻本雅文, 禾泰壽, 織田弘美, 松本征仁
  • Organizer: 第22回日本整形外科学会学術集会
• [Presentation] 新規薬剤による破骨細胞の分化の制御 (2007)
  • Author(s): 甲川昌和, 加藤直樹, 秋山伸子, 和田誠基, 辻本雅文, 禾泰壽, 松本征仁
  • Organizer: 第22回日本整形外科学会学術集会