Development of new regenerative therapy for cardiovascular, neural, and metabolic diseases using bioactive peptides

• Project/Area Number: 19790656
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Endocrinology
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: YAMAHARA Kenichi National Cardiovascular Center Research Institute, 再生医療部, 室長 (50450888)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,780,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2008: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2007: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 生理活性物質 / アディポサイトカイン / メタボリックシンドローム / 脂肪 / 血管内皮 / リンパ管 / アドレノメデュリン / 血管新生 / リンパ管新生 / 炎症

Research Abstract

メタボリックシンドロームは、内臓脂肪型肥満に加え、糖代謝異常、脂質代謝異常、高血圧といった動脈硬化危険因子をもつ病態であり、脂肪組織を含む全身の血管内皮機能が障害された状態と考えられる。一方、脂肪組織は多くの生理活性物質(アディポサイトカイン)を産生する内分泌器官であり、アディポサイトカイン産生調節機構の破綻がメタボリックシンドロームの発症に関与するとされている。そこで、メタボリックシンドロームにおける脂肪組織の血管内皮機能障害に着目し、血管内皮細胞と脂肪細胞の共培養系を確立し、脂肪における生理活性物質を含む液性因子を介した血管内皮細胞と脂肪細胞の相互作用に関し検討を行った。血管内皮と脂肪細胞の共培養の結果から、1)脂肪細胞における脂肪分解の促進、2)FFAによる血管内皮細胞の炎症性変化が認められ、共培養による脂肪分解に血管内皮細胞由来アディポサイトカインが関与する可能性が示唆された。更に、我々がこれまで研究を蓄積してきた生理活性ホルモンに関し、未知の保護再生作用の検索を行った。マウスリンパ浮腫モデルを用いた検討から、アドレノメデュリン(AM)に既報の血管再生のみならずリンパ菅新生作用を持つことを見いだした(CardiovascRes. 2008 ; 80(3) : 339-45)。更に、培養ヒトリンパ管内皮細胞を用いた検討から、AMは濃度依存性にその細胞増殖および遊走を促進した。更には、AMは同細胞におけるVCAM-1やICAM-1の発現を著明に抑制した。このように我々は、当初血管拡張因子として同定されたAMにおいて、これまで知られていなかったリンパ管新生、炎症抑制という新たな生理活性作用を明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Pathological role of angiostatin in heart failure: an endogenous inhibitor of mesenchymal stem-cell activation. (2009)
  • Author(s): Yamahara K, Min KD, Tomoike H, Kangawa K, Kitamura S, Nagaya N
  • Journal Title: Heart 95(4) Pages: 283-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic potential of atrial natriuretic peptide administration on peripheral arterial diseases. (2009)
  • Author(s): Park K, Itoh H, Yamahara K, Sone M, Miyashita K, Oyamada N, Sawada N, Taura D, Inuzuka M, Sonoyama T, Tsujimoto H, Fukunaga Y, Tamura N, Nakao K.
  • Journal Title: Endocrinology. 149 Pages: 483-491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modulated inflammation by injection of high-mobility group box 1 recovers post-infarction chronically failing heart. (2008)
  • Author(s): Takahashi K, Fukushima S, Yamahara K, Yashiro K, Shintani Y, Coppen SR, Salem HK, Brouilette SW, Yacoub MH, Suzuki K
  • Journal Title: Circulation 118(14 Suppl)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of cardiac progenitor cells through paracrine effects of mesenchymal stem cells. (2008)
  • Author(s): Nakanishi C, Yamagishi M, Yamahara K, Hagino I, Mori H, Sawa Y, Yagihara T, Kitamura S, Nagaya N
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 12 ; 374(1) Pages: 11-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenomedullin induces lymphangiogenesis and ameliorates secondary lymphoedema. (2008)
  • Author(s): Jin D, Harada K, Ohnishi S, Yamahara K, Kangawa K, Nagaya N
  • Journal Title: Cardiovasc Res 80(3) Pages: 324-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic potential of atrial natriuretic peptide administration on peripheral arterial diseases. (2008)
  • Author(s): Park K, Itoh H, Yamahara K, Sone M, Miyashita K, Oyamada N, Sawada N, Taura D, Inuzuka M, Sonoyama T, Tsujimoto H, Fukunaga Y, Tamura N, Nakao K
  • Journal Title: Endocrinology 149(2) Pages: 483-91
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenomedullin induces lymphangiogenesis and ameliorates secondary lymphoedema. (2008)
  • Author(s): Jin D, Harada K, Ohnishi S, Yamahara K, Kangawa K, Nagaya N.
  • Journal Title: Cardiovasc Res. 80 Pages: 339-345
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Augmentatio of neovascularizaiton in hindlimb ischemia by combined transplantation of human embryonic stem cells-derived endothelial and mural cells (2008)
  • Author(s): Yamahara K, et. al.
  • Journal Title: PLoS One 3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic potential of atrial natriuretic peptide administration on peripheral arterial diseases. (2008)
  • Author(s): Park K, Itoh H, Yamahara K, et. al.
  • Journal Title: Endocrinology 149 Pages: 483-91
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathway for differentiation of human embryonic stem cells to vascular cell components and their potential for vascular regeneration (2007)
  • Author(s): Sone M, Itoh H, Yamahara K, et. al.
  • Journal Title: Arterioscler Tbromb Vasc Biol. 27 Pages: 2127-34
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アドレノメデュリンによるリンパ管再生作用とそのリンパ浮腫治療効果 (2008)
  • Author(s): 金東浩、山原研一、原田和彦、大谷健太郎、永谷憲歳、寒川賢治
  • Organizer: 第12回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2008-11-29
• [Presentation] 重症心不全患者における間葉系幹細胞活性化抑制因子の探索 (2008)
  • Author(s): 山原研一、永谷憲歳、北村惣一郎、寒川賢治
  • Organizer: 第12回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2008-11-29
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおける脂肪細胞と血管内皮細胞の相互作用-アドレノメデュリンの役割 (2008)
  • Author(s): 山原研一、永谷憲歳、寒川賢治
  • Organizer: 第31回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2008-10-11
• [Presentation] 内因性ANP、BNPの血管新生、血管形成における役割 (2008)
  • Author(s): 徳留健、岸本一郎、山原研一、堀尾武史、澤井一智、宮里幹也、河野雄平、佐田政隆、河野雅和、中尾一和、寒川賢治
  • Organizer: 第31回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2008-10-09
• [Presentation] Adrenomedullin Induces Lymphangiogenesis and Ameriolates Secondary Lymphedema. (2008)
  • Author(s): DongHao Jin, Kenichi Yamahara, Kazuhiko Harada, Shunsuke Ohnishi, Kenji Kangawa, Noritoshi Nagaya
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2008
  • Place of Presentation: ニューオリンズ、米国
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおける脂肪細胞血管内皮機能障害-共培養系における検討 (2007)
  • Author(s): 山原研一、大西俊介、永谷憲歳
  • Organizer: 第11回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-11-16
• [Presentation] 褥瘡に対するアドレノメデュリンの効果 (2007)
  • Author(s): 原田和彦、大西俊介、山原研一、池田智明、藤原道弘、北村惣一郎、寒川賢治、永谷憲歳
  • Organizer: 第11回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-11-16
• [Presentation] 間葉系幹細胞の心臓内幹細胞に対するパラクライン効果の検討 (2007)
  • Author(s): 中西千明、山岸正和、山原研一、永谷憲歳
  • Organizer: 第11回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-11-16
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおける脂肪組織血管内皮機能障害一共培養系における検討 (2007)
  • Author(s): 山原 研一, 他
  • Organizer: 日本心血管内分泌代謝学会
  • Place of Presentation: 東京コンファレンスセンター(品川)
  • Year and Date: 2007-11-16
• [Book] 血管の再生-血管再生医学の夜明け:近づく実用化 (2008)
  • Author(s): 山原研一、伊藤裕
  • Total Pages: 251
  • Publisher: 真興交易(株)医書出版部
• [Book] 血管の再生-血管再生医学の夜明げ:近づく実用化 (2008)
  • Author(s): 山原 研一, 他
  • Total Pages: 251
  • Publisher: 真興交易(株)医書出版部