Investigation for the mechanism of shedding for tumor necrosis factor-α and its pathological significance in rheumatoid arthritis

• Project/Area Number: 19791052
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Clinical Research Center for Allergy and Rheumatology, National Hospital Organization, Sagamihara National Hospital
• Principal Investigator: HIKITA Atuhiko Clinical Research Center for Allergy and Rheumatology, National Hospital Organization, Sagamihara National Hospital, 病態総合研究部, 特別研究員 (60443397)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): FUKUI Naoshi 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 研究部長 (10251258) ; TANAKA Nobuho 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 研究員 (60530920) ; YAMANE Shoji 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 特別研究員 (40419148) ; IKEDA Yasuko 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 研究員 ; FURUKAWA Hiroshi 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究部, 研究員 (00372293) ; TOUMA Shigeto 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究部, 研究部長 (50207528) ; SUZUKI Ryuji 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 診断・治療研究室, 室長 (70373470) ; MITOMI Hiroyuki 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 検査科(病理), 課長 (90181940)
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2008: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
• Keywords: 腫瘍壊死因子 / 切断酵素 / 関節リウマチ / 変形性関節症 / 腫瘍破死因子

Research Abstract

腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor-α、TNF-α)の切断に関与するタンパク分解酵素のスクリーニングを行い、従来報告されているADAM17以外にADAM9、ADAM10、ADAM19がこの因子の切断能を持つことを明らかにした。さらに種々の株化細胞、一次培養細胞における検討から、これらの酵素のうちADAM10とADAM17が実際にTNF-αの切断に関与しうること、この2つの酵素のTNF-α切断における寄与の程度は酵素の発現量と酵素の活性を阻害するTIMPの発現レベルによって決定されることを明らかにした。またヒトの血管炎に罹患した血管内皮細胞と変形性関節症に罹患した軟骨組織における軟骨細胞においてTNF-αとADAM10が同時に発現していることから、これらの病態ではTNF-αの切断にADAM10が実際に関与している可能性があると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Addition of an arch support improves the biomechanical effect of a laterally wedged insole (2009)
  • Author(s): Nakajima K, Kakihana W, Nakagawa T, Mitomi H, Hikita A, Suzuki R, Akai M, Iwaya T, Nakamura K, Fukui N.
  • Journal Title: Gait Posture 29 Pages: 208-13
• [Journal Article] Addition of an arch support improves the biomechanical effect of a laterally wedged insole. (2009)
  • Author(s): Nakajima K, Kakihana W, Nakagawa T, Mitomi H, Hikita A, Suzuki R, Akai M, Iwaya T, Nakamura K, Fukui N.
  • Journal Title: Gait and Posture 29(2) Pages: 208-213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regional differences in chondrocyte metabolism in osteoarthritis. A detailed analysis by laser capture microdissection (2008)
  • Author(s): Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, Tanaka S, Yamane S, Suzuki R, Sandell LJ, Ochi T.
  • Journal Title: Arthritis Rheum 58 Pages: 154-163
• [Journal Article] Zonal gene expression of chondrocytes in osteoarthritis cartilage (2008)
  • Author(s): Fukui N, Miyamoto M, Nakajim M, Ikeda Y, Hikita A, Furukawa H, Mitomi H, Tanaka N, Katsuragawa Y, Yamamoto S, Sawabe M, Juji T, Mori T, Suzuki R, Ikegawa S.
  • Journal Title: Arthritis Rheum 58 Pages: 3834-53
• [Journal Article] Zonal gene expression of chondrocytes in osteoarthritic cartilage. (2008)
  • Author(s): Fukui N, Miyamoto Y, Nakajima M, Ikeda Y, Hikita A, Furukawa H, Mitomi H, Tanaka N, Katsuragawa Y, Yamamoto S, Sawabe M, Juji T, Mori T, Suzuki R, Ikegawa S
  • Journal Title: Arthritis Rheumatism 58(12) Pages: 3843-3853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor necrosis factor-alpha inhibits chondrogenic differentiation of synovial fibroblasts through p38 mitogen activating protein kinase pathwavs (2008)
  • Author(s): Okuma-Yoshika C, Seto H, K adono T, Hikita A, Oshima Y, Kurowsawa H, Tanaka S
  • Journal Title: Mod Rheumatol
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ectomdomain shedding of receptor activator of NF-kB ligand (2007)
  • Author(s): Hikita A, Tanaka S.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol 602 Pages: 15-21
• [Journal Article] Ectomdomain shedding of receptor activator of NF-kB ligand. (2007)
  • Author(s): HikitaA, TanakaS
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol 602 Pages: 15-21
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TNF-alpha induces the expression of BMP-2 through transcriptional and post-transcriptional regulatory mechanisms (2006)
  • Author(s): Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, Tanaka N, Hikita A, Mitomi H, Mori T, Juji T, Katsuragawa Y, Yamamoto S, Sawabe M, Yamane S, Suzuki R, Sandell LJ, Ochi T.
  • Journal Title: J Biol Chem 281 Pages: 27229-41
• [Journal Article] Involvement of a disintegrin and metalloproteinase 10 and 17 in shedding of tumor necrosis factor-α
  • Author(s): Hikita A, Tanaka N, Yamane S, Ikeda Y, Furukawa H, Tohma S, Suzuki R, Tanaka S, Mitomi H, Fukui N.
  • Journal Title: Biochem Cell Biol (in press)
• [Journal Article] Involvement of a disintegrin and metalloproteinase 10 and 17 in shedding of tumor necrosis factor-α
  • Author(s): Atsuhiko Hikita, Nobuho Tanaka, Shoji Yamane, Yasuko Ikeda, Hiroshi Furukawa, Shigeto Tohma, Ryuji Suzuki, Sakae Tanaka, Hiroyuki Mitomi and Naoshi Fukui
  • Journal Title: Biochemistry and Cell Biology (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト変性性関節症罹患軟骨におけるanabolic factorの探索 (2008)
  • Author(s): 福井尚志、池田泰子、大貫俊幸、田中信帆、石田 暁、山根昌治、疋田温彦、桂川陽三、山本精三、宮本恵成、鈴木隆二
  • Organizer: 第21回日本軟骨代謝学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] インテグリンの活性抑制は変形性関節症罹患軟骨における病的コラーゲンの発現を軽減し、培養軟骨細胞の脱分化を抑制する (2008)
  • Author(s): 福井尚志、池田泰子、疋田温彦、三富弘之、十字琢夫、森俊仁、桂川陽三、宮本恵成、山本精三、鈴木隆二
  • Organizer: 第23回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 変形性関節症罹患軟骨における軟骨細胞の代謝活性の検討 -マイクロアレイによる軟骨各層の遺伝子発現の解析結果から- (2008)
  • Author(s): 福井尚志、宮本恵成、中島正弘、池田泰子、疋田温彦、三富弘之、森俊仁、鈴木隆二、桂川陽三、山本精三、池川志郎
  • Organizer: 第23回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Identification of TNF-α Shedding Enzyme in Macrophages (2007)
  • Author(s): Hikita A, Suzuki R, Tohma S, Tanaka S, Fukui N.
  • Organizer: ASBMR 29th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
• [Presentation] Identification of possible regulatory molecules for chondrocyte anabolism in osteoarthritic cartilage (2007)
  • Author(s): Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, Tanaka N, Ishida S, Yamane S, Mitomi H, Hikita A, Yamamoto S, Katsuragawa Y, Suzuki R.
  • Organizer: 2007 World Congress on Osteoarthritis
  • Place of Presentation: Lauderdale, FL, USA
• [Presentation] TNF-α切断酵素の検索 (2007)
  • Author(s): 疋田温彦、福井尚志
  • Organizer: 第25回骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] TNF-α切断酵素の検索 (2007)
  • Author(s): 疋田温彦、鈴木隆二、當間重人、福井尚志、田中 栄
  • Organizer: 第22回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 浜松市
• [Presentation] 単層培養された関節軟骨細胞の表現型の変化には少なくとも2種のインテグリンへテロダイマーが関与する (2007)
  • Author(s): 福井尚志、池田泰子、鈴木隆二、疋田温彦、桂川陽三、山本精三
  • Organizer: 第22回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 浜松市
• [Presentation] TNF-α切断酵素の検索 (2007)
  • Author(s): 疋田 温彦、鈴木 隆二、當間 重人、福井 尚志、田中 栄
  • Organizer: 第22回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 静岡県浜松市
• [Presentation] TNF-a切断酵素の検索 (2007)
  • Author(s): 疋田 温彦、福井 尚志
  • Organizer: 第25回骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪府大阪市
• [Presentation] Integrin αvβ5 may be responsible for the suppression of cartilage matrix genes and formation of cytoskeletons during dedifferentiation in the monolayer cultured adult human articular chondrocytes (2006)
  • Author(s): Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, Tanaka N, Hikita A, Yamane S, Suzuki R, Ochi T, Katsuragawa Y, Yamamoto S.
  • Organizer: 2006 World Congress on Osteoarthritis
  • Place of Presentation: Prague, Czech Republic.