Effects of endocrine disruptor on reproductive function and epigenetic regulation

• Project/Area Number: 19890144
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Embryonic/Neonatal medicine
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: WARITA Katsuhiko Kagawa University, 医学部, 助教 (40452669)
• Research Collaborator: HOSHI Nobuhiko 神戸大学, 農学部, 教授 (10209223) ; TAKEUCHI Yoshiki 香川大学, 医学部, 教授 (20116619) ; MIKI Takanori 香川大学, 医学部, 准教授 (30274294) ; TABUCHI Yoshiaki 富山大学, 生命科学先端研究センター, 准教授 (20322109) ; SUGAWARA Teruo 小樽商科大学, 保健管理センター, 教授 (40250451) ; MATSUMOTO Yoshiki 香川大学, 医学部, 助教 (90335844) ; TANIDA Takashi 神戸大学, 大学院・農学研究科, 大学院生 ; MITSUHASHI Tomoko 神戸大学, 大学院・農学研究科, 大学院生
• Project Period (FY): 2007 – 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2008)
• Budget Amount: ¥3,085,000 (Direct Cost: ¥2,680,000、Indirect Cost: ¥405,000); Fiscal Year 2008: ¥1,755,000 (Direct Cost: ¥1,350,000、Indirect Cost: ¥405,000); Fiscal Year 2007: ¥1,330,000 (Direct Cost: ¥1,330,000)
• Keywords: 内分泌攪乱物質 / 下垂体 / ライディッヒ細胞 / ステロイドホルモン産生系 / ヒストンアセチル化 / エピジェネティクス / 生殖内分泌 / エビジェネティクス / StAR遺伝子 / 精巣 / 内分泌撹乱化学物質

Research Abstract

本研究では, 器官形成期におけるエストロゲン様化学物質の曝露が, 如何にして不可逆的な生殖障害を引き起こすのか, そのメカニズムの一端を解明することを試みた. 本研究により, 視床下部-下垂体-性腺軸一連の機能障害メカニズムにおいては, より中枢側の責任が大きいこと, また, 精巣ライディッヒ細胞における側鎖切断酵素P450scc遺伝子は, ヒストン脱アセチル化を引き起こすことにより遺伝子発現が低下し, アンドロゲン産生能の低下に至ることが推察された. 興味深いことに, 天然エストロゲンではP450scc遺伝子のヒストン脱アセチル化が引き起こされず, エストロゲン様内分泌攪乱物質と天然エストロゲンでは, ヒストン修飾のレベルで作用機序が異なることが示された.

Research Products

• [Journal Article] Fetal and neonatal exposure to three typical environmental chemicals with different mechanisms of action : Mixed exposure to phenol, phthalate, and dioxin cancels the effects of sole exposure on mouse midbrain dopaminergic nuclei (2009)
  • Author(s): Tanida T, Warita K, Ishihara K, Fukui S, Mitsuhashi T, Sugawara T, Tabuchi Y, Nanmori T, Qi W -M, Inamoto T, Yokoyama T, Kitagawa H, Hoshi N
  • Journal Title: Toxicol. Lett
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Morphological analyses of age-related changes in C3H mouse midbrain (2009)
  • Author(s): Tanida, et al.
  • Journal Title: J. Vet. Med. Sci. (未定)(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activin A and equine chorionic gonadotropin recover reproductive dysfunction induced by neonatal exposure to an estrogenic endocrine disruptor in adult male mice (2008)
  • Author(s): Warita K, Okamoto K, Mutoh K, Hasegawa Y, Yue ZP, Yokoyama T, Matsumoto Y, Miki T, Takeuchi Y, Kitagawa H, Sugawara T, Hoshi N
  • Journal Title: Biol. Reprod 78 Pages: 59-67
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early postnatal ethanol exposure induces fluctuation in the expression of BDNF mRNA in the developing rat hippocampus (2008)
  • Author(s): Miki T, Kuma H, Yokoyama T, Sumitani K, Matsumoto Y, Kusaka T, Warita K, Wang ZY, Hosomi N, Imagawa T, S Bedi K, Itoh S, Nakamura Y, Takeuchi Y
  • Journal Title: Acta. Neurobiol. Exp 68 Pages: 484-93
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ethanol neurotoxicity and dentate gyrus development (2008)
  • Author(s): Miki T, Yokoyama T, Sumitani K, Kusaka T, Warita K, Matsumoto Y, Wang ZY, Wilce PA, Bedi KS, Itoh S, Takeuchi Y
  • Journal Title: Congenit. Anom. (Kyoto) 48 Pages: 110-7
  • NAID: 10027387376
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ethanol neurotoxicity and dentate gyrus development. (2008)
  • Author(s): Miki, et al.
  • Journal Title: Congenit. Anom. (Kyoto). 48 Pages: 110-117
  • NAID: 10027387376
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early postnatal ethanol exposure induces fluctuation in the expression of BDNF mRNA in the developing rathippocampus (2008)
  • Author(s): Miki, et al.
  • Journal Title: Acta. Neurobiol. Exp. (未定)(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activin A and eCG recover reproductive dysfunction induced by neonatal exposure to an estrogenic endocrine disruptor in adult male mice (2008)
  • Author(s): Warita et. al.
  • Journal Title: Biology of Reproduction 78 Pages: 59-67
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Does paternal exposure to 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) af- fect the sex ratio of offspring (2007)
  • Author(s): Ishihara K, Warita K, Tanida T, Sugawara T, Kitagawa H, Hoshi N
  • Journal Title: J. Vet. Med. Sci 69 Pages: 347-52
  • NAID: 110006250074
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effbct of prenatal X-irradiation on the developing cerebral cortex of rats.II:A quantitative assessment of glial cells in the somatosensory cortex (2007)
  • Author(s): Miki et. al.
  • Journal Title: Intemational Joumal of Developmental Neuroscience 25 Pages: 293-297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Does patemal exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)affect the sex ratio of offpring (2007)
  • Author(s): Ishihara et. al.
  • Journal Title: Joumal of Veterinary Medical Science 69 Pages: 347-352
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Male reproductive disorder induced by neonatal exposure to estrogenic agents results from dysfunction of hypothalamic-pituitary axis than from dysfunction of lower reproductiveorgans (2008)
  • Author(s): Warita, et al.
  • Organizer: 21th European Congress of Perinatal Medicine
  • Place of Presentation: Istanbul, Turkey
  • Year and Date: 2008-09-12
• [Presentation] 雄親へのTCDD曝露による次世代性比変動時期の特定 (2008)
  • Author(s): 石原可奈, 割田克彦, 他
  • Organizer: 第27回日本アンドロロジー学会学術大会
  • Place of Presentation: 先斗町歌舞練場, 京都
  • Year and Date: 2008-07-05
• [Presentation] エストロゲン様化学物質曝露によるステロイドホルモン産生系遺伝子の発現変化とヒストンアセチル化解析 (2008)
  • Author(s): 割田克彦, 他
  • Organizer: 第48回日本先天異常学会学術集会
  • Place of Presentation: 聖路加国際病院・聖路加看護大学, 東京
  • Year and Date: 2008-06-28
• [Presentation] ライディッヒ細胞株TTE1におけるエストロゲン様化学物質曝露の影響 : ステロイドホルモン産生系遺伝子発現とヒストン修飾の変化 (2008)
  • Author(s): 割田克彦, 他
  • Organizer: 第2回日本エピジェネテイクス研究会学術年会
  • Place of Presentation: 東レ総合研修センター, 静岡
  • Year and Date: 2008-05-09
• [Presentation] 外因性エストロゲン様化学物質がLeydig細胞株TTE1のStARおよびP450scc遺伝子発現に与える影響とアセチル化ピストンの変化 (2008)
  • Author(s): 割田 克彦, 他
  • Organizer: 第145回日本獣医学会学術年会
  • Place of Presentation: 麻布大学(神奈川)
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] 中脳ドーパミン作動性神経核の発達に及ぼす環境中微量化学物質の影響:複合曝露は単独曝露作用を打ち消す (2008)
  • Author(s): 谷田 任司, 割田 克彦, 他
  • Organizer: 第145回日本獣医学会学術年会
  • Place of Presentation: 麻布大学(神奈川)
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] 雄性化破綻メカニズムとエピジェネティクス (2008)
  • Author(s): 三觜友子, 割田克彦, 菅原照夫, 田渕圭章, 松本由樹, 三木崇範, 石原可奈, 谷田任司, 蝦名康彦, 櫻木範明, 横山俊史, 竹内義喜, 北川浩, 星信彦
  • Organizer: 第146回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮崎
• [Presentation] Male reproductive disorder induced by neonatal exposure to estrogenic agents results from dysfunction of hypothalamic-pituitary axis than from dysfunction of lower reproductive organs (2008)
  • Author(s): Warita K, Mitsuhashi T, Sugawara T, Yokoyama T, Matsumoto Y, Kitagawa H, Miki T, Takeuchi T, Hoshi N
  • Organizer: 21th European Congress of Perinatal Medicine
  • Place of Presentation: Istanbul, Turkey
• [Presentation] Epigenetic abnormality of SRY gene in the XY female with pericentric inversion of the Y chromosome (2008)
  • Author(s): Mitsuhashi T, Warita K, Sugawara T, Tabuchi Y, Takasaki I, Kondo T, Hayashi F, Matsumoto Y, Miki T, Takeuchi Y, Ebina Y, Sakuragi N, Yokoyama T, Nanmori T, Kitagawa H, Hoshi N
  • Organizer: 21th European Congress of Perinatal Medicine
  • Place of Presentation: Istanbul, Turkey
• [Presentation] 雄親へのTCDD 曝露による次世代性比変動時期の特定 (2008)
  • Author(s): 石原可奈, 割田克彦, 谷田任司, 三觜友子, 青木香保里, 横山えりか, 田阪健, 横山俊史, 北川浩, 大迫誠一郎, 遠山千春, 星信彦
  • Organizer: 日本アンドロロジー学会第27回学術大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] エストロゲン様化学物質曝露によるステロイドホルモン産生系遺伝子の発現変化とヒストンアセチル化解析 (2008)
  • Author(s): 割田克彦, 三觜友子, 菅原照夫, 田渕圭章, 松本由樹, 三木崇範, 石原可奈, 谷田任司, 横山俊史, 竹内義喜, 北川浩, 星信彦
  • Organizer: 第48回日本先天異常学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Y染色体腕間逆位を有するXY 女性におけるSRY 遺伝子のエピジェネティック異常 (2008)
  • Author(s): 三觜友子, 割田克彦, 菅原照夫, 田渕圭章, 高崎一郎, 松本由樹, 三木崇範, 石原可奈, 谷田任司, 蝦名康彦, 櫻木範明, 横山俊史, 竹内義喜, 北川浩, 星信彦
  • Organizer: 第48回日本先天異常学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ライディッヒ細胞株TTE1におけるエストロゲン様化学物質曝露の影響 : ステロイドホルモン産生系遺伝子発現とヒストン修飾の変化 (2008)
  • Author(s): 割田克彦, 三觜友子, 菅原照夫, 田渕圭章, 松本由樹, 三木崇範, 横山俊史, 竹内義喜, 北川浩, 星信彦
  • Organizer: 第2回日本エピジェネティクス研究会学術年会
  • Place of Presentation: 三島
• [Presentation] 外因性エストロゲン様化学物質がLeydig細胞株TTE1のStARおよびP450scc遺伝子発現に与える影響とアセチル化ヒストンの変化 (2008)
  • Author(s): 割田克彦, 菅原照夫, 田渕圭章, 三觜友子, 松本由樹, 三木崇範, 石原可奈, 谷田任司, 横山俊史, 竹内義喜, 北川浩, 星信彦
  • Organizer: 第145回日本獣医学会学術年会
  • Place of Presentation: 相模原
• [Presentation] 中脳ドーパミン作動性神経核の発達に及ぼす環境中微量化学物質の影響 : 複合曝露は単独曝露作用を打ち消す (2008)
  • Author(s): 谷田任司, 割田克彦, 石原可奈, 福井志穂, 三觜友子, 斎旺梅, 稲元哲朗, 横山俊史, 北川浩, 星信彦
  • Organizer: 第145回日本獣医学会学術年会
  • Place of Presentation: 相模原
• [Presentation] Effects of exogenous estrogenic compound exposure on steroidogenic enzyme gene expression and histone acetylation in TTE1 Leydig cells (2007)
  • Author(s): 割田 克彦, 他
  • Organizer: 第10回環境ホルモン学会学術年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉)
  • Year and Date: 2007-12-10
• [Presentation] Effects of exposure to the mixture of environmental chemicals on the develop-ment of mouse midbrain dopaminergic nuclei (2007)
  • Author(s): 谷田 任司, 割田 克彦, 他
  • Organizer: 第10回環境ホルモン学会学術年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉)
  • Year and Date: 2007-12-10
• [Presentation] マウス中脳ドーパミン作動性神経核の発達に及ぼす環境中微量化学物質の複合曝露の作用 (2007)
  • Author(s): 谷田任司, 割田克彦, 石原可奈, 福井志穂, 三觜友子, 斎旺梅, 稲元哲朗, 横山俊史, 北川浩, 星信彦
  • Organizer: 第10回環境ホルモン学会学術年会
  • Place of Presentation: 大宮
• [Presentation] 外因性エストロゲン様化学物質がLeydig 細胞株TTE1 のステロイドホルモン産生系遺伝子発現に与える影響とヒストンアセチル化解析 (2007)
  • Author(s): 割田克彦, 菅原照夫, 田渕圭章, 三觜友子, 松本由樹, 三木崇範, 石原可奈, 谷田任司, 横山俊史, 竹内義喜, 北川浩, 星信彦
  • Organizer: 第10回環境ホルモン学会学術年会
  • Place of Presentation: 大宮
• [Book] Molecular cytogenetic aspects of sex differentiation anomalies in the field of obstetrics and gynecology (2009)
  • Author(s): Hoshi N, Handa Y, Nishi S, Yamada H, Kishida T, Sagawa T, Warita K, Sakuragi N, Fujimoto S
  • Publisher: Perspectives in Human Genetics