Approach to neurodegenerative disorders by elucidation of the excretion pathway of the brain.
Project/Area Number |
19H01043
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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Research Institution | Niigata University |
Principal Investigator |
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上村 昌寛 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00836710)
五十嵐 博中 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20231128)
今野 卓哉 新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372)
加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30598496)
清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767)
金澤 雅人 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (80645101)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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Budget Amount *help |
¥45,500,000 (Direct Cost: ¥35,000,000、Indirect Cost: ¥10,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥14,690,000 (Direct Cost: ¥11,300,000、Indirect Cost: ¥3,390,000)
Fiscal Year 2020: ¥14,690,000 (Direct Cost: ¥11,300,000、Indirect Cost: ¥3,390,000)
Fiscal Year 2019: ¥16,120,000 (Direct Cost: ¥12,400,000、Indirect Cost: ¥3,720,000)
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Keywords | 老化 / 血管 / カンデサルタン / 細胞外基質 / フィブロネクチン / 脳小血管病 / 脳小血管 / リンパ管 / 認知症 |
Outline of Research at the Start |
加齢による脳の病期は、主に僅か4種類のタンパク質の蓄積により引き起こされる。蓄積は、産生と排泄のアンバランスによるが、従来は、タンパク質の凝集し易さや分解されにくさについて研究されてきた。一方、排泄に関しては不明であった。近年、脳内の排泄経路が複数発見され、加齢性脳疾患との関係が示唆されている。本研究は、脳の排泄経路を明らかとし、加齢性脳疾患への関与を見いだし、新たな視点から本症の克服の路を探る。
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Outline of Final Research Achievements |
We found that HTRA1-deficient mice serve as a model animal for age-related changes similar to those in small cerebral blood vessels. Quantitative DIA proteomics and GO analysis revealed that the main abnormality is in the extracellular matrix and matrizomes, with fibronectin as a hub protein as a starting point. Accumulation of fibronectin is a common phenomenon in age-related cerebral microvascular changes. We found that candesartan suppressed this change. In addition, they found that candesartan also reduced cerebral blood flow and vasodilatability. In addition, they found that treatment with candesartan improved the vasodilatory changes. The results clearly indicate that extracellular proteostasis plays a major role in the homeostasis of proteins in the brain.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
HTRA1-/-マウスにおいて,マトリソームタンパク質の蓄積と脳動脈内膜の肥厚が,血管の拡張性と脳血流の低下を引き起こすことの重要性を明らかにした.最も重要な知見は、カンデサルタンによってマトリソームタンパク質の蓄積が改善されたことである。今後、他の類似薬の効果や、動脈硬化が進行した後でもカンデサルタンが有効かどうかを明らかにする必要がある。また、脳小血管老化でのマトリソームタンパク質の蓄積に対する新しい治療薬候補となり得る。これらのアプローチは、脳小血管老化の進行を防ぐための新しい道を開く可能性がある。
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Report
(5 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Candesartan prevents arteriopathy progression in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy model2021
Author(s)
Kato T, Manabe RI, Igarashi H, Kametani F, Hirokawa S, Sekine Y, Fujita N, Saito S, Kawashima Y, Hatano Y, Ando S, Nozaki H, Sugai A, Uemura M, Fukunaga M, Sato T, Koyama A, Saito R, Sugie A, Toyoshima Y, Kawata H, Murayama S, Matsumoto M, Kakita A, Hasegawa M, Ihara M, Kanazawa M, Nishizawa M, Tsuji S, Onodera O.
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Journal Title
Journal of Clinical Investigation
Volume: 131
Issue: 22
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cytosolic dsDNA of mitochondrial origin induces cytotoxicity and neurodegeneration in cellular and zebrafish models of Parkinson’s disease.2021
Author(s)
Matsui, H.*, Ito, J., Matsui, N., Uechi, T., Onodera, O., Kakita, A.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: -
Issue: 1
Pages: 3101-3101
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] HTRA1-Related Cerebral Small Vessel Disease: A Review of the Literature2020
Author(s)
Uemura Masahiro、Nozaki Hiroaki、Kato Taisuke、Koyama Akihide、Sakai Naoko、Ando Shoichiro、Kanazawa Masato、Hishikawa Nozomi、Nishimoto Yoshinori、Polavarapu Kiran、Nalini Atchayaram、Hanazono Akira、Kuzume Daisuke、Shindo Akihiro、El-Ghanem M、Abe A、Sato A、Yoshida M、Ikeuchi T、Mizuta I、Mizuno T、Onodera O
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Journal Title
Frontiers in Neurology
Volume: 11
Pages: 545-545
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ectopic expression induces abnormal somatodendritic distribution of tau in the mouse brain.2019
Author(s)
Kubo A, Ueda S, Yamane A, Wada-Kakuda S, Narita M, Matsuyama M, Nomori A, ..... Murayama S, Ihara Y, Misonou H, Miyasaka T
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Journal Title
Journal of Neuroscience
Volume: 39
Issue: 34
Pages: 6781-6797
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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