| Project/Area Number |
19H02876
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 38020:Applied microbiology-related
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| Research Institution | Kitasato University (2020-2022)
Showa University (2019) |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥13,520,000 (Direct Cost: ¥10,400,000、Indirect Cost: ¥3,120,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2019: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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| Keywords | 糖非発酵性細菌 / ペプチダーゼ / 立体構造 / 抗菌剤 / ドラッグデザイン / 結晶構造解析 / 歯周病 / 多剤耐性菌 |
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| Outline of Research at the Start |
糖非発酵性グラム陰性細菌は、ブドウ糖ではなく、蛋白質やペプチドをエネルギー源とする。近年同定されたS46型ペプチダーゼ類は、ヒトに存在しないジペプチジルペプチダーゼであり、細菌ペリプラズムにおいて他のペプチダーゼ類と協調的に種々のペプチドを分解する。本研究では、新規作用機序の抗菌剤を開発するため、歯周病原因菌あるいは多剤耐性菌等の糖非発酵性細菌が持つS46ペプチダーゼ類に関する生化学的解析や立体構造解析、in silico, in vitro両面での阻害剤探索と酵素／阻害剤複合体の立体構造解析に基づく阻害剤の構造最適化研究を展開する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Peptidases belonging to the S46 family are absent in humans and are ideal targets for novel antibiotics. In the case of dipeptidyl peptidase 11 (PgDPP11) from the periodontopathogen Porphyromonas gingivalis, we found a completely novel skeleton of PgDPP11 inhibitor based on a pharmacophore model of the binding mode of SH-5, a nonpeptidic PgDPP11 inhibitor found in our previous studies. For DPP7 from the multidrug-resistant Stenotrophomonas maltophilia, we elucidated the molecular mechanism of substrate preference at the S2 subsite by biochemical analyses and high-resolution crystal structure analyses of the complex with four kinds of dipeptides. SmDPP7 prefers more bulky amino acids as P2 residues, but exceptionally, it can successfully recognize asparagine side chains by a hydrogen bond network.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
歯周病原因菌Porphyromonas gingivalisや多剤耐性菌Stenotrophomonas maltophiliaは糖ではなく蛋白質やペプチドをエネルギー源とする「糖非発酵性細菌」である。従って、これらの菌のペプチド代謝経路を阻害するような化合物は新規抗生物質と成り得る。従って、本研究の学術的意義は、糖非発酵性細菌を標的とした新規抗生物質開発に繋がるものである。また、本研究の社会的意義として、製薬企業は感染症関連研究に対して消極的なため大学研究者による抗生物質開発に繋がる基盤研究は社会的に極めて重要であることを強調したい。
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