Experimental study for practical application of cross-sectional cancer therapy in companion animals

• Project/Area Number: 19H03114
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: KONNAI SATORU 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (40396304)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村田 史郎 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (10579163) ; 大橋 和彦 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (90250498)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000); Fiscal Year 2021: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000); Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 免疫チェックポイント / 腫瘍疾患 / イヌ / ネコ / 抗体療法 / 免疫療法 / バイオ医薬品

Outline of Research at the Start

免疫チェックポイントに係る免疫抑制因子を標的とした特異的に腫瘍を排除する抗体医薬品を開発し、難治性の悪性腫瘍に罹ったイヌに対する臨床応用研究を行ってきた結果、悪性黒色腫と未分化肉腫に罹ったイヌの一部で腫瘍の退縮効果を確認した。さらに、悪性黒色腫では肺に転移した後の生存期間を延長する効果も確認された。これまでの申請者らの組織病理学的解析から、免疫チェックポイントに係る免疫抑制因子は、イヌやネコにおける種々の癌腫において発現していることが確認されている。このことは、腫瘍横断的な新規治療法が可能であることを強く示すものである。そこで腫瘍横断的な新規治療法の実用化のための実証研究を実施する。

Outline of Final Research Achievements

Our previous studies demonstrated programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) overexpression in some canine cancers, and suggested the therapeutic potential of a canine chimeric anti-PD-L1 monoclonal antibody (mAb). Thus, canine PD-L1 expression was assessed in various cancer types and the safety and efficacy of therapeutic anti-PD-L1 mAb were explored in dogs with pulmonary metastatic oral malignant melanoma (OMM). PD-L1 expression was detected in most canine malignant cancers including OMM, and survival was significantly longer in the treatment group when compared to a historical control group. We show that PD-L1 is a promising target for cancer immunotherapy in dogs.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、長寿命化に伴い悪性腫瘍（がん）によって命を落とすイヌが増えており、既存の治療法に加えて新たな治療戦略の開発が望まれている。ヒト医療では、外科療法・放射線療法・化学療法に加え，免疫療法の応用が進んでおり、獣医療でも同様に新規の治療法の登場が望まれている。本研究の遂行によって良好な成果が得られれば、伴侶動物における新たな腫瘍治療法の実現に資すると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Hemangiosarcoma cells induce M2 polarization and PD-L1 expression in macrophages (2022)
  • Author(s): Gulay Kevin Christian M.、Aoshima Keisuke、Maekawa Naoya、Suzuki Tamami、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Kimura Takashi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 2124-2124
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06203-w
  • NAID: 120007191780
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Canine Transforming Growth Factor-β Receptor 2-Ig: A Potential Candidate Biologic for Melanoma Treatment That Reverses Transforming Growth Factor-β1 Immunosuppression (2021)
  • Author(s): Takeuchi H, Konnai S, Maekawa N, Takagi S, Ohta H, Sasaki N, Kim S, Okagawa T, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • Journal Title: Front Vet Sci. Volume: 14;8 Pages: 656715-656715
  • DOI: 10.3389/fvets.2021.656715
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 臨床免疫を基盤とする産学協同応用研究の推進 (2021)
  • Author(s): 今内 覚
  • Journal Title: 臨床獣医 Volume: 6 Pages: 82-84
• [Journal Article] PD-L1 immunohistochemistry for canine cancers and clinical benefit of anti-PD-L1 antibody in dogs with pulmonary metastatic oral malignant melanoma (2021)
  • Author(s): Maekawa, N., Konnai, S., Nishimura, M., Kagawa, Y., Takagi, S., Hosoya, K., Ohta, H., Kim, S., Okagawa, T., Izumi, Y., Deguchi, T., Kato, Y., Yamamoto, S., Yamamoto, K., Toda, M., Nakajima, C., Suzuki, Y., Murata, S., Ohashi, K.
  • Journal Title: npj Precision Oncology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 10-10
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00147-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression Analysis of Canine CMTM6 and CMTM4 as Potential Regulators of the PD-L1 Protein in Canine Cancers (2020)
  • Author(s): Takeuchi, H., Konnai, S., Maekawa, N., Minato, E., Ichikawa, Y., Kobayashi, A., Okagawa, T., Murata, S., Ohashi, K.
  • Journal Title: Frontiers in Veterinary Science Volume: 7 Pages: 330-330
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00330
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced Immunotherapeutic Efficacy of Anti?PD-L1 Antibody in Combination with an EP4 Antagonist (2020)
  • Author(s): Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Cai Zimeng、Takada Kensuke、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Fujisawa Sotaro、Kato Yukinari、Suzuki Yasuhiko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • Journal Title: ImmunoHorizons Volume: 4 Issue: 12 Pages: 837-850
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000089
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PD-L1 expression in equine malignant melanoma and functional effects of PD-L1 blockade (2020)
  • Author(s): Ganbaatar, O., Konnai, S. Okagawa, T., Nojima, Y., Maekawa, N., Minato, E., Kobayashi, A., Ando, R., Sasaki, N., Miyakoshi, D., Ichii, O., Kato, Y., Suzuki, Y., Murata, S., Ohashi, K.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 11 Pages: e0234218-e0234218
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0234218
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development and Characterization of Anti-Sheep Podoplanin Monoclonal Antibodies PMab-253 and PMab-260 (2020)
  • Author(s): Kaneko MK, Sano M, Takei J, Asano T, Sayama Y, Hosono H, Kobayashi A, Konnai S, Kato Y.
  • Journal Title: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. Volume: 39(4) Issue: 4 Pages: 144-155
  • DOI: 10.1089/mab.2020.0018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 動物用抗体医薬品の開発および臨床研究 (2020)
  • Author(s): 今内 覚、岡川朋弘、前川直也、中島千絵、鈴木定彦、山本啓一、戸田幹洋、村田史郎、大橋和彦
  • Journal Title: 日本動物用医薬品協会会報 Volume: 67(2) Pages: 1-10
  • NAID: 40022176977
• [Journal Article] Immune inhibitory function of bovine CTLA-4 and the effects of its blockade in IFN-γ production (2019)
  • Author(s): Watari K, Konnai S, Maekawa N, Okagawa T, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • Journal Title: BMC Vet Res. Volume: 15(1) Issue: 1 Pages: 380-380
  • DOI: 10.1186/s12917-019-2082-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PMab-241 Specifically Detects Bear Podoplanin of Lymphatic endothelial cells in the Lung of Brown Bear (2019)
  • Author(s): Takei J, Yamada S, Konnai S, Ishinazaka T, Shimozuru M, Kaneko MK, Kato Y
  • Journal Title: Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother. Volume: 38 Issue: 6 Pages: 282-284
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epitope Mapping of Anti-Bear Podoplanin Monoclonal Antibody PMab-247 (2019)
  • Author(s): Kato Yukinari、Takei Junko、Furusawa Yoshikazu、Sayama Yusuke、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Harada Hiroyuki、Takahashi Maki、Suzuki Hiroyoshi、Yamada Shinji、Kaneko Mika K.
  • Journal Title: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy Volume: 38 Issue: 5 Pages: 230-233
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PMab-247 Detects Bear Podoplanin in Immunohistochemical Analysis (2019)
  • Author(s): Takei Junko、Furusawa Yoshikazu、Yamada Shinji、Nakamura Takuro、Sayama Yusuke、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Harada Hiroyuki、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari
  • Journal Title: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy Volume: 38 Issue: 4 Pages: 171-174
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical Analysis of the Harbor Porpoise Using Antipodoplanin Antibody PMab-237 (2019)
  • Author(s): Yamada Shinji、Itai Shunsuke、Nakamura Takuro、Takei Junko、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Nakagun Shotaro、Kobayashi Yoshiyasu、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari
  • Journal Title: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy Volume: 38 Issue: 3 Pages: 104-107
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 免疫チェックポイント分子Programmed death‐ligand 1(PD‐L1)を標的とする抗体薬による免疫療法が奏功した肺転移のある口腔内悪性黒色腫の犬の1例 (2019)
  • Author(s): 竹内寛人、前川直也、今内 覚、高木 哲、細谷謙次、賀川由美子、岡川朋弘、鈴木定彦、山本啓一、村田史郎、大橋和彦
  • Journal Title: 北海道獣医師会雑誌 Volume: 63(8) Pages: 343-343
• [Presentation] 動物用バイオ医薬品の開発と応用研究 (2022)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 日本薬剤師会農林水産薬事薬剤師部会動物薬事研修会
  • Invited
• [Presentation] 動物難治性疾病に対する治療と実際、未来 (2022)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 国民との科学・技術対話事業(2/10)
  • Invited
• [Presentation] 動物難治性疾病に対する治療と実際、未来 (2022)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 国民との科学・技術対話事業(2/4)
  • Invited
• [Presentation] 動物難治性疾病に対する治療と実際、未来 (2021)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 麻布大学獣医学部臨床特別セミナー
  • Invited
• [Presentation] 動物の慢性感染症と免疫チェックポイント分子 (2021)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 十勝家畜保健衛生所講演会
  • Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による腫瘍免疫療法について ～北海道大学動物医療センターにおける臨床研究成果から～ (2021)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: One Healthリサーチセンター キックオフシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Expression analysis of canine CMTM6 and CMTM4 as potential regulators of the PD-L1 protein in canine cancers (2020)
  • Author(s): Takeuchi H, Konnai S, Maekawa N, Minato E, Kobayashi A, Okagawa T, Murata S, Ohashi K.
  • Organizer: Sapporo Summer Symposium for One Health 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Enhanced immune efficacy of anti-Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4 chimeric antibody by combination with Programmed Death Ligand 1 blockade (2020)
  • Author(s): Watari K, Konnai S, Maekawa N, Okagawa T, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • Organizer: Sapporo Summer Symposium for One Health 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization and functional analysis of swine PD-1 /PD-L1 pathway (2020)
  • Author(s): Ganbaatar O, Konnai S, Okagawa T, Nojima Y, Maekawa N, Minato E, Kobayashi A, Ando R, Sasaki N, Miyakoshi D, Ichii O, Kato Y, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • Organizer: Sapporo Summer Symposium for One Health 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ネコCytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) を標的とした新規免疫抑制剤の開発における基礎的検討 (2020)
  • Author(s): 大塚拓海、今内 覚、前川直也2、渡 慧、岡川朋弘、村田史郎、大橋 和彦
  • Organizer: 第163回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] 動物用バイオ医薬品実用化を可能とする大量生成技術の構築 (2020)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: イノベーション創出強化研究推進事業研究紹介2020
• [Presentation] 動物用バイオ医薬品の開発と応用研究 (2020)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 農林水産省動物医薬品検査所 令和元年度第１回特別講演会(農林水産省動物医薬品検査所、東京都国分寺市)
  • Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイントを標的としたイヌ免疫療法の試み (2019)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 麻布大学獣医学部臨床特別セミナー(麻布大学、神奈川県相模原市)
  • Invited
• [Presentation] 獣医学領域における感染症の制御 (2019)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 微生物化学研究所特別講演(微生物化学研究所、京都府京都市)
  • Invited
• [Presentation] Development of a sensitive PD-L1 immunohistochemistry of canine cancers and clinical efficacy of an anti-PD-L1 antibody in canine oral malignant melanoma with pulmonary metastasis (2019)
  • Author(s): Maekawa N, Konnai S, Okagawa T, Murata S, Ohashi K.
  • Organizer: International Veterinary Immunology Symposium 2019(Renaissance Seattle Hotel、Seattle、USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 免疫チェックポイント分子Programmed death-ligand 1 (PD-L1) を標的とする抗体薬による免疫療法が奏功した肺転移のある口腔内悪性黒色腫の犬の1例 (2019)
  • Author(s): 竹内寛人、前川直也、今内 覚、高木 哲、細谷謙次、賀川由美子、岡川朋弘、鈴木定彦、山本啓一、村田史郎、大橋和彦
  • Organizer: 北海道獣医師会学術集会(北見工業大学、北海道北見市)
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害抗体を用いた免疫療法 (2019)
  • Author(s): 前川直也、今内 覚、、岡川朋弘、村田史郎、大橋和彦
  • Organizer: 第3回獣医がん分子生物研究会(東京大学、東京都文京区)
  • Invited
• [Presentation] COX-2阻害剤の併用による抗PD-L1抗体を用いたイヌ腫瘍免疫療法の効果増強に向けた基礎的検討 (2019)
  • Author(s): 前川直也、今内 覚、浅野裕美恵、岡川朋弘、高木 哲、村田史郎、大橋和彦
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会(つくば国際会議場、茨城県つくば市)
• [Presentation] ネコのアクロメガリー関連インスリン抵抗性糖尿病のコントロールを目的とした成長ホルモン受容体／Fc融合タンパク質の作製 (2019)
  • Author(s): 鈴木理紗、和泉雄介、前川直也、今内 覚、高木 哲、森下啓太郎、細谷謙次、滝口満喜
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会(つくば国際会議場、茨城県つくば市)
• [Presentation] イヌ腫瘍組織およびイヌ腫瘍由来細胞株におけるイヌHER2の発現解析 (2019)
  • Author(s): 吉武志江奈、今内 覚、前川直也、賀川由美子、西村麻紀、岡川朋弘、鈴木定彦、高木 哲、中川貴之、村田史郎、大橋和彦
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会(つくば国際会議場、茨城県つくば市)
• [Presentation] イヌ腫瘍由来細胞株におけるCKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 6 (CMTM6) および4 (CMTM4) の発現解析 (2019)
  • Author(s): 竹内寛人、今内 覚、岡川朋弘、前川直也、村田史郎、大橋和彦
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会(つくば国際会議場、茨城県つくば市)
• [Presentation] 動物難治性疾病に対する創薬研究 (2019)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: WISE特別セミナー2019(北海道大学、北海道札幌市）
  • Invited
• [Presentation] 動物用抗体医薬品の開発および臨床研究 (2019)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 公益社団法人日本動物用医薬品協会第51回学術講習会(中央大学、東京都千代田区）
  • Invited
• [Presentation] 動物の難病(がん・感染症)に対する 創薬研究(新薬の開発) (2019)
  • Author(s): 今内 覚
  • Organizer: 国民との科学・技術対話 (北海道札幌南高等学校、 北海道札幌市）
  • Invited
• [Remarks] 続報・肺転移のあるイヌ悪性黒色腫に抗PD-L1抗体が有効であることをはじめて実証
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/introduction/pdf/R3_3_teireishiryo2.pdf
• [Remarks] New therapy target for malignant melanomas in dogs
  • URL: https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/new-therapy-target-for-malignant-melanomas-in-dogs/
• [Remarks] プレスリリース：続報・肺転移のあるイヌ悪性黒色腫に抗PD-L1抗体が有効であることをはじめて実証
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2021/02/pd-l1.html
• [Remarks] プレスリリース：続報・肺転移のあるイヌ悪性黒色腫に抗PD-L1抗体が有効であることをはじめて実証
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/pdf/210215_pr.pdf
• [Remarks] Academic Fantasista 免疫療法で動物を救う
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/pr/hokudai_af2018.pdf
• [Remarks] 免疫療法 ～免疫チェックポイント阻害剤について～
  • URL: https://onehealth.vetmed.hokudai.ac.jp/news/220
• [Remarks] 動物の難病(がん・感染症)に対する創薬研究
  • URL: https://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/37_topics/data/10101-40396304.pdf
• [Remarks] Developing immunotherapy to save animals
  • URL: https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/developing-immunotherapy-to-save-animals/