Development of a composite humanized liver chimeric mouse that contributes to pharmacokinetic studies and its application to drug discovery research

• Project/Area Number: 19H03150
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
• Research Institution: Central Institute for Experimental Animals
• Principal Investigator: Suemizu Hiroshi 公益財団法人実験動物中央研究所, 研究部門, 部門長 (40332209)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: ヒト肝キメラマウス / 薬物動態 / ヒト肝細胞 / 薬物体内分布 / タンパク結合

Outline of Research at the Start

本研究は創薬ツールであるマウスの薬物動態特性の高精度ヒト型化であり、究極的には “完全なヒト型薬物動態モデルマウス” の確立を目指した研究である。本研究では体内動態を大きく左右するにも拘わらず、これまで注目されることのなかった“薬物の分布” に着目し、種差を克服するため薬物と結合する血漿タンパク質 “アルブミン” をヒト型化した ADMEヒト型化モデルを開発する。薬物の体内分布がヒト型化されることにより薬物動態特性のヒト外挿性と予測確度が格段に向上することが期待される。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to develop a human ADME model with reduced effects of mouse plasma proteins by generating humanized liver chimeric mice deficient in two major plasma proteins, Albumin (Alb) and Alpha-1-acid Glycoprotein 1 (Agp1). The expression of human drug metabolism-related genes in the liver of Alb/Agp1 double KO humanized liver chimeric mice was similar to that of traditional humanized liver chimeric mice, suggesting that the effect of these plasma protein deficiencies was limited. In this model, there was a large discrepancy between the predicted and measured drug metabolism clearance value for Diazepam in humans. However, the predicted value of drug metabolism clearance in humans for Ketoprofen and UCN-01 provided by Alb/Agp1 double KO humanized liver chimeric mice was similar to the measured value in humans.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

薬物の代謝・動態には実験動物とヒトとの間に大きな種差があり、モデル動物のヒト型化が学術上の課題である。ヒト肝細胞保有マウスの開発により肝臓における薬物代謝の種差を定性的、定量的に評価することが可能になったが、体内分布を左右する血漿タンパクの組成は依然としてマウス型であった。本研究では薬物と結合する主要な２つの血漿タンパク（アルブミンとα１酸性糖タンパク質）を欠損したヒト肝細胞保有マウスを開発した。ヒト型肝薬物代謝に加え、体内分布もヒト型化されたADMEヒト型モデルは、より精緻なヒト薬物代謝・動態予測モデルになることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] An improved TK-NOG mouse as a novel platform for humanized liver that overcomes limitations in both male and female animals (2022)
  • Author(s): Uehara Shotaro、Higuchi Yuichiro、Yoneda Nao、Kawai Kenji、Yamamoto Masafumi、Kamimura Hidetaka、Iida Yuichi、Oshimura Mitsuo、Kazuki Yasuhiro、Yamazaki Hiroshi、Hikita Hayato、Takehara Tetsuo、Suemizu Hiroshi
  • Journal Title: Drug Metabolism and Pharmacokinetics Volume: 42 Pages: 100410-100410
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100410
  • NAID: 210000173085
  • Peer Reviewed / Open Access