Analysis of CNS inflammatory circuit by combination of glial cell regulation and PET / MRI imaging
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19H03377
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
白川 久志 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50402798)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
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| Keywords | グリア細胞 / TRPチャネル / 多発性硬化症 / 慢性脳低灌流症 / 脱髄 / アストロサイト / 白質傷害 / 認知機能障害 / CNS炎症 / RIイメージングプローブ / 脳内炎症 / 中枢神経疾患 / サイトカイン / オリゴデンドロサイト前駆細胞 / 脱髄性疾患 / SPECT / TRPV4 / TRPM3 / 中枢神経系炎症 / 中枢神経変性疾患 / 加齢 / 免疫細胞 / ミクログリア / 慢性脳低灌流 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では認知機能障害を伴う中枢神経疾患の病態解明・創薬標的の提示を目指す。
近年、中枢神経疾患においては脳内炎症が病態に深く関与することが示唆されているが、そのメカニズムに関しては不明な点が多く残されている。そこで本研究では、脳内において神経細胞よりその数が多く存在しているグリア細胞に焦点を当てる。その過程では、遺伝子改変マウス等を用いて人為的にグリア細胞を制御し、放射性同位元素プローブを用いて描出化を行い、各グリア細胞の選択的分取による遺伝子発現解析も行い、どのグリア細胞が/どのタイミングで/どのようなメカニズムで/どの病態に関与しているかを追求する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性脳低灌流症は、認知症の発症/増悪要因の1つである可能性が挙げられている。本病態モデルである両側総頸動脈狭窄(BCAS) マウスにおいて、研究代表者らは以前、同モデルにおけるCNS炎症、白質傷害および認知機能障害に、グリア細胞の一種であるミクログリアが関与することを示してきた。そこで本年度は他のグリア細胞であるアストロサイト特異的遺伝子改変マウスを用いて検討したところ、この病態の初期にアストロサイトの恒常性維持機能が関与していることが示された。そこでBCAS処置早期の脳組織からMACSによりアストロサイトを分取し、遺伝子発現変化を評価し、多角的評価を行った。
また、アストロサイトにおける炎症経路に注目し、代表的な炎症性サイトカインであるTNFαとIL1αに対する細胞応答についても検討した。TNFαとIL1αを共処置したマウス初代培養アストロサイトでは、ストア作動性Ca2+流入 (SOCE) を担うチャネルであるOraiファミリーのうち、Orai2の遺伝子発現が増加していた。Orai2をノックダウンし精査したところ、プロスタグランジンE2産生量が増加していたため、Orai2-KOマウス由来のアストロサイトを用いて検討したところ、TNFα / IL1α刺激を受けたアストロサイトにおいては、Orai2がPGE2産生を負に制御していることが明らかとなった。
さらに本年は、ミエリンをターゲットとしたイメージングプローブとして、放射性ヨウ素で標識したジアリールオキサジアゾール誘導体を設計・合成し評価した。この誘導体はナイーブマウスにおいて高い脳白質／灰白質比を示し、多発性硬化症モデルのEAEマウス、局所脱髄モデルのLPC投与マウスの脊髄または脳の脱髄部位において放射能集積の減少を認めた。これらの結果から、同誘導体がミエリンイメージングプローブとして機能する可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CNS炎症におけるアストロサイトのCa2+透過性イオンチャネルの研究に道筋をつけることができ、また脱髄性疾患モデルを用いた放射性ヨウ素標識プローブによるミエリンイメージングを報告できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずは残された課題である、グリア細胞機能制御を可能にする創薬標的としてのTRPチャネルの研究に関して注力する。一例として、マウスBCASによる慢性的な脳低灌流状態により惹起される認知機能障害におけるTRPチャネルの関与を見出していることから、引き続きin vivoおよびin vitroの両面から病態メカニズムを解析する。
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Report
(3 results)
Research Products
(30 results)
