Establishment of research platform for the development of renal precision medicine

• Project/Area Number: 19H03379
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Kai Hirofumi 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (30194658)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 准教授 (80333524) ; スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2021: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2020: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2019: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
• Keywords: アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / 創薬 / Alport症候群 / Type IV collagen / Split NanoLuciferase / 遺伝子型 / 表現型 / IV型コラーゲン

Outline of Research at the Start

アルポート症候群 (AS) は、腎糸球体基底膜を構成するα345 (IV) の遺伝子変異により発症する例外なく末期腎不全に至る重篤な指定難病である。本研究は、①α345 (IV) 異常による特徴を多面的・階層的に統合解析し、AS の重症度の推測システムを構築すること、②HTS 評価系と独自のAS創薬基盤 (新規マウス、患者iPS細胞由来腎オルガノイド) を活用したリード化合物を見出すこと、③他の慢性腎臓病におけるα345 (IV) の非翻訳領域変異に着目した基底膜脆弱性獲得メカニズムを解明することを目的とし、革新的なRenal Precision Medicine基盤構築に挑戦する。

Outline of Final Research Achievements

Alport syndrome is a hereditary glomerulonephritis that results from the disruption of collagen α345(IV) heterotrimerization caused by mutation in COL4A3, COL4A4 or COL4A5 genes. Many clinical studies have elucidated the correlation between genotype and phenotype, but there is still much ambiguity and insufficiency. (1) The result of cell-based α345(IV) heterotrimer formation assay was largely correlated with clinical genotype-phenotype. These trimerization assessments provide additional phenotypic considerations and may help to distinguish between pathogenic and nonpathogenic mutations. (2) Mouse models of Col4a5 Exon41 deletion, but not Col4a5 G1244D (missense mutation), exhibited renal phenotype like Alport syndrome. (3) The typeIV collagen secretion-promoting effect of compounds X and Y has mutant specificity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、Split NanoLucによるα345(IV)三量体評価系が患者重症度の解釈や病原性変異の同定に重要なエビデンスを提供しうることを明らかにした。また、本研究で作製したΔExon41マウスがα345(IV) 三量体の異常と腎障害を評価可能な新規Alport症候群モデルマウスとなることが示された。さらに、変異 Ⅳ 型コラーゲンの三量体分泌を促進する化合物の作用が発揮しうる変異体の種類を同定することに成功した。本研究の成果は、遺伝性疾患のプレシジョン・メディシンを推進するための先駆的な成果である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Georgia State University/Washington University School of Medicine(米国)
• [Journal Article] NanoLuc reporters identify COL4A5 nonsense mutations susceptible to drug-induced stop codon readthrough (2022)
  • Author(s): Omachi Kohei、Kai Hirofumi、Roberge Michel、Miner Jeffrey H.
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 3 Pages: 103891-103891
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.103891
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activation of heat shock response improves biomarkers of NAFLD in patients with metabolic diseases (2021)
  • Author(s): Kondo Tatsuya、Miyakawa Nobukazu、Kitano Sayaka、Watanabe Takuro、Goto Rieko、Suico Mary Ann、Sato Miki、Takaki Yuki、Sakaguchi Masaji、Igata Motoyuki、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Matsumura Takeshi、Kai Hirofumi、Araki Eiichi
  • Journal Title: Endocrine Connections Volume: 10 Issue: 5 Pages: 521-533
  • DOI: 10.1530/ec-21-0084
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel Keap1-Nrf2 Protein-protein interaction inhibitor UBE-1099 Ameliorates Progressive Phenotype in Alport Syndrome mouse model (2021)
  • Author(s): Kaseda Shota、Sannomiya Yuya、Horizono Jun、Kuwazuru Jun、Suico Mary Ann、Ogi Sayaka、Sasaki Ryoko、Sunamoto Hidetoshi、Fukiya Hirohiko、Nishiyama Hayato、Kamura Misato、Niinou Saki、Koyama Yuimi、Nara Futoshi、Shuto Tsuyoshi、Onuma Kazuhiro、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Kidney360 Volume: - Issue: 4 Pages: 687-699
  • DOI: 10.34067/kid.0004572021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome (2021)
  • Author(s): Omachi Kohei、Kaseda Shota、Yokota Tsubasa、Kamura Misato、Teramoto Keisuke、Kuwazuru Jun、Kojima Haruka、Nohara Hirofumi、Koyama Kosuke、Ohtsuki Sumio、Misumi Shogo、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Li Jian-Dong、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Miner Jeffrey H.、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86109-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The role of discoidin domain receptor 2 in the renal dysfunction of alport syndrome mouse model (2021)
  • Author(s): Sannomiya Yuya、Kaseda Shota、Kamura Misato、Yamamoto Hiroshi、Yamada Hiroyuki、Inamoto Masataka、Kuwazuru Jun、Niino Saki、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Renal Failure Volume: 43 Issue: 1 Pages: 510-519
  • DOI: 10.1080/0886022x.2021.1896548
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Type IV Collagen Variants in CKD: Performance of Computational Predictions for Identifying Pathogenic Variants (2021)
  • Author(s): Shulman Cole、Liang Emerald、Kamura Misato、Udwan Khalil、Yao Tony、Cattran Daniel、Reich Heather、Hladunewich Michelle、Pei York、Savige Judy、Paterson Andrew D.、Suico Mary Ann、Kai Hirofumi、Barua Moumita
  • Journal Title: Kidney Medicine Volume: 3 Issue: 2 Pages: 257-266
  • DOI: 10.1016/j.xkme.2020.12.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Azithromycin Inhibits Constitutive Airway Epithelial Sodium Channel Activation <i>in Vitro</i> and Modulates Downstream Pathogenesis <i>in Vivo</i> (2020)
  • Author(s): Haruka Fujikawa, Taise Kawakami, Ryunosuke Nakashima, Aoi Nasu, Shunsuke Kamei, Hirofumi Nohara, Yuka Eto, Keiko Ueno-Shuto, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 43 Issue: 4 Pages: 725-730
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-01091
  • NAID: 130007825345
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2020-04-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic background, recent advances in molecular biology, and development of novel therapy in Alport syndrome (2020)
  • Author(s): Nozu Kandai、Takaoka Yutaka、Kai Hirofumi、Takasato Minoru、Yabuuchi Kensuke、Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Sakakibara Nana、Ninchoji Takeshi、Nagano China、Iijima Kazumoto
  • Journal Title: Kidney Research and Clinical Practice Volume: 39 Issue: 4 Pages: 402-413
  • DOI: 10.23876/j.krcp.20.111
  • NAID: 120006956375
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mild electrical stimulation with heat shock attenuates renal pathology in adriamycin-induced nephrotic syndrome mouse model (2020)
  • Author(s): Teramoto Keisuke、Tsurekawa Yu、Suico Mary Ann、Kaseda Shota、Omachi Kohei、Yokota Tsubasa、Kamura Misato、Piruzyan Mariam、Kondo Tatsuya、Shuto Tsuyoshi、Araki Eiichi、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 18719-18719
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75761-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of an Exon Skipping Therapy for X-linked Alport Syndrome With Truncating Variants in COL4A5. (2020)
  • Author(s): Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, Terakawa M, Takaoka Y, Omachi K, Takasato M, Takaishi K, Shoji T, Onishi Y, Kanazawa Y, Koizumi M, Tomono Y, Sugano S, Shono A, Minamikawa S, Nagano C, Sakakibara N, Ishiko S, Aoto Y, Kamura M, Harita Y, Miura K, Kanda S, Morisada N, and 6 others.
  • Journal Title: Nat Commun . Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 2777-2777
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16605-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions. (2020)
  • Author(s): K. Oniki, T. Kawakami, A. Nakashima, K. Miyata, T. Watanabe, H. Fujikawa, R. Nakashima, A. Nasu, Y. Eto, N. Takahashi, H. Nohara, M. Ann Suico, S. Kotani, Y. Obata, Y. Sakamoto, Y. Seguchi, J. Saruwatari, T. Imafuku, H. Watanabe, T. Maruyama, H. Kai, T. Shuto
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 4313-4313
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61148-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trimerization and genotype-phenotype correlation of COL4A5 mutants in Alport syndrome (2020)
  • Author(s): Kamura Misato、Yamamura Tomohiko、Omachi Kohei、Suico Mary Ann、Nozu Kandai、Kaseda Shota、Kuwazuru Jun、Shuto Tsuyoshi、Iijima Kazumoto、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Kidney International Reports Volume: - Issue: 5 Pages: 718-726
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.01.008
  • NAID: 120006818746
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic strategy to target collagen IV α3α4α5 in Alport syndrome (2019)
  • Author(s): 大町 紘平、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Journal Title: 生化学 Volume: 91 Issue: 3 Pages: 413-417
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2019.910413
  • ISSN: 0037-1017
  • Year and Date: 2019-06-25
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A cell-based high-throughput screening method to directly examine transthyretin amyloid fibril formation at neutral pH (2019)
  • Author(s): Ueda Mitsuharu、Okada Masamitsu、Mizuguchi Mineyuki、et al.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 294 Issue: 29 Pages: 11259-11275
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.007851
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Auto-measure emphysematous parameters and pathophysiological gene expression profiles in experimental mouse models of acute and chronic obstructive pulmonary diseases (2019)
  • Author(s): Nakashima R, Kamei S, Nohara H, Fujikawa H, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Suico M.A., Takeo T, Nakagawa N, Kai H, Shuto T.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 140 Issue: 2 Pages: 113-119
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.01.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 糸球体障害を呈する慢性腎臓病モデルマウスに対する Keep1-Nrf2 タンパク質間相互作用阻害薬の有効性 (2022)
  • Author(s): 加世田 将大、三宮 裕也、堀園 潤、桑水流 淳、Mary Ann Suico、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 遺伝性腎疾患Alport症候群におけるコラーゲン受容体DDR2の阻害による腎病態への影響についての基礎的検討 (2022)
  • Author(s): 三宮 裕也、加世田 将大、嘉村 美里、桑水流 淳、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 日本薬学会 第142回年会 オンライン学会
• [Presentation] 遺伝性糸球体腎炎 Alport 症候群モデルマウスに対する可逆的 Keap1 阻害剤の腎保護効果 (2021)
  • Author(s): 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、新納 咲紀、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第12回 トランスポーター研究会 九州部会 オンライン学会
• [Presentation] 遺伝性糸球体腎炎 Alport 症候群モデルマウスに対する可逆的 Keap1 阻害剤の腎保護効果 (2021)
  • Author(s): 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、新納 咲紀、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第38回日本薬学会九州山口支部大会 オンライン学会
• [Presentation] The role of discoidin domain receptor 2 in the renal dysfunction of Alport syndrome mouse mode (2021)
  • Author(s): Yuya Sannomiya, Shota Kaseda, Misato Kamura, Jun Kuwazuru, Saki, Niino, Tsuyoshi Shuto, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai
  • Organizer: The 23rd Korea-Japan Joint Seminar on Pharmacology (KJJSP) Online
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 可逆的Keap1阻害剤は遺伝性糸球体腎炎Alport症候群モデルマウスの腎病態を改善する (2021)
  • Author(s): 加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Suico Mary Ann、大沼 和弘、奈良 太、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 日本薬学会 第141回年会 オンライン学会
• [Presentation] 遺伝性腎疾患Alport症候群の原因タンパク質を標的とした新規治療薬候補の同定及び薬効解析 (2021)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Marry Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 日本薬学会 第141回年会 オンライン学会
• [Presentation] 遺伝性腎疾患Alport症候群に対する新規作用機序を有する薬物の同定及び薬効解析 (2020)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Marry Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第73回 日本薬理学会西南部会 オンライン学会
• [Presentation] アンメットメディカルニーズの高い難治性疾患への挑戦 - ミッションに基づくアカデミア天然物創薬 (2020)
  • Author(s): 首藤 剛、Marry Ann Suico、Devkota Anjana、小澤 享子、三隅 将吾、岸本 直樹、河原 哲平、人羅 勇気、塚本 佐知子、甲斐 広文、菊池 正彦
  • Organizer: 第73回 日本薬理学会西南部会 オンライン学会
• [Presentation] 変異Ⅳ型コラーゲンの輸送・分泌を促進する遺伝性腎疾患Alport症候群の新規治療薬 (2020)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第15回 トランスポーター研究会年会 オンライン学会
• [Presentation] 慢性閉塞性肺疾患モデルに対する甲状腺ホルモン（T3）経気管投与の影響 (2019)
  • Author(s): 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] メリンジョ種子抽出物（MSE）による慢性閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態抑制作用 (2019)
  • Author(s): 那須 葵、川上 太聖、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、野原 寛文、鬼木 健太郎、Mary Ann Suico、猿渡 淳二、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] Alport 症候群におけるコラーゲン受容体 discoidin domain receptor 2の機能解明に向けた基礎的検討 (2019)
  • Author(s): 三宮 裕也、加世田 将大、嘉村 美里、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第72回 日本薬理学会西南部会
• [Presentation] メリンジョ種子抽出物（MSE）による慢性閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態抑制作用 (2019)
  • Author(s): 那須 葵、川上 太聖、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、野原 寛文、鬼木 健太郎、Mary Ann Suico、猿渡 淳二、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第72回 日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 慢性閉塞性肺疾患モデルに対する甲状腺ホルモン（T3）経気管投与の影響 (2019)
  • Author(s): 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] COPDモデルマウスに対する甲状腺ホルモン経気管投与の影響 (2019)
  • Author(s): 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第83回日本呼吸器学会・日本結核病学会 日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会 九州支部 秋季学術講演会
• [Presentation] Drug discovery for Alport Syndrome by screening of natural products library (2019)
  • Author(s): Mary Ann Suico, Jun Kuwazuru, Kohei Omachi, Misato Kamura, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • Organizer: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [Presentation] 各種アミロイドーシスに対するアミロイドブレーカーの探索研究 (2019)
  • Author(s): 佐々木 亮子、寺西 ゆり子、帖佐 圭佑、植田 光晴、橋本 那美、山縣 章正、中野 義雄、福島 友太朗、小澤 享子、Mary Ann Suico、首藤 剛、安東 由喜雄、甲斐 広文
  • Organizer: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [Presentation] 遺伝性腎炎Alport症候群に対する代謝異常の改善を企図したmetforminの効果 (2019)
  • Author(s): 加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、小嶋 遥、桑水流 淳、大槻 純男、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第27回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 閉塞性肺疾患と亜鉛の意外な関係性～亜鉛トランスポーターの観点から (2019)
  • Author(s): 首藤 剛、亀井 竣輔、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • Organizer: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] Therapeutic potential of metformin in novel COPD mouse model with diffuse-type emphysema (2019)
  • Author(s): Ryunosuke Nakashima, Hirofumi Nohara, Shunsuke Kamei, Haruka Fujikawa, Kasumi Maruta, Taisei Kawakami, Yuka Eto, Noriki Takahashi, Aoi Nasu, Mary-Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto
  • Organizer: ASCB|EMBO 2019 meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Recent progress on high throughput screening-based search for therapeutic reagents against Alport syndrom (2019)
  • Author(s): Hirofumi Kai, Mary Ann Suico, Tsuyoshi Shuto, Misato Kamura, Jun Kuwazuru, Haruka Kojima, Kohei Omachi
  • Organizer: The 2019 International workshop on Alport Syndrome Siena, Italy
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of a high-throughput screening system to evaluate nephrin expression on plasma membrane (2019)
  • Author(s): Misato Kamura
  • Organizer: American Society of Nephrology (ASN) kidney week 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mild electrical stimulation with heat shock attenuates the skin inflammation in mouse model of psoriasis (2019)
  • Author(s): Yu Tsurekawa
  • Organizer: 24th World Congress of Dermatology Milan 2019
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 遺伝性の難病腎炎「アルポート症候群」の遺伝子型から病気の重症度を予測するシステムの開発に成功！
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/87078
• [Patent(Industrial Property Rights)] 難治性遺伝性腎疾患アルポート症候群の根治療法のための薬剤 (2020)
  • Inventor(s): 甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
  • Industrial Property Rights Holder: 甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020
• [Patent(Industrial Property Rights)] 難治性遺伝性腎疾患アルポート症候群の根治療法のための薬剤 (2019)
  • Inventor(s): 甲斐広文ら，他7名
  • Industrial Property Rights Holder: 甲斐広文ら，他7名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019