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Development of an evaluation system for skin-specific hypersensitivity risk compounds based on structural characteristics of HLA polymorphisms

Research Project

Project/Area Number 19H03386
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

Ito Kousei  千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (30323405)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 星野 忠次  千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (90257220)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
KeywordsHLA / 薬物過敏症 / 動物モデル / 過敏症
Outline of Research at the Start

HLA多型の関わる薬物過敏症は特に皮膚で多く認められる。HLAが全身に発現するにも関わらず皮膚に偏って見られるメカニズムは不明で、化合物に潜在する薬物過敏症リスクを非臨床で予測することも不可能である。本研究では、HLAと薬物の相互作用をケラチノサイトが感知するメカニズムとして、多型によるHLA構造安定性の違い、さらにはここに特定薬物が結合することで発生する小胞体ストレスの関与を考えている。この性質が皮膚過敏症と関連する多型一般に共通する現象かを多型と薬物の組み合わせを変え、種々の手法で検証する。最終的にはHLA多型の関与する皮膚過敏症リスク誘発薬物の非臨床スクリーニング系の基盤構築を行う。

Outline of Final Research Achievements

Studies using HLA polymorphism-transgenic mice have provided important insights into the disease mechanisms of abacavir hypersensitivity and flucloxacillin hepatotoxicity. In particular, in the abacavir hypersensitivity model, suppression of immune activation prevents the onset of the disease, which may explain the absence of cases in HLA polymorphism carriers in the clinical setting. In vitro/in silico analysis showed that there may be characteristic differences in the maturation process in the endoplasmic reticulum between risk and non-risk HLA polymorphisms. The in vitro/in silico analysis showed that there may be characteristic differences in the maturation process in the endoplasmic reticulum between risk and non-risk polymorphisms.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

前年度までの研究から、皮膚細胞ではアバカビル(ABC)がB*5701多型特異的に小胞体ストレス(ERストレス)を引き起こすことがわかっている。ERストレス発生 に組織選択性があるか知るため、ABCの経口投与後、組織を単離してERストレスマーカーの発現を調べた。その結果、皮膚ではERストレスが生じていることが確認 された一方、肝臓、腎臓、脾臓ではERストレスが起こっていないことがわかった。厳密には他の組織も網羅する必要があるが、ERストレスには一定の組織選択性 があることが示された。

Report

(5 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (42 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 1 results) Presentation (32 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] TARC/CCL17 Expression Is Associated with CD8<sup>+</sup> T Cell Recruitment in Abacavir-Induced Skin Hypersensitivity in HLA-Transgenic Mice2022

    • Author(s)
      Gao Yuying、Kuwahara Saki、Kazaoka Akira、Ito Kousei、Aoki Shigeki
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 45 Issue: 9 Pages: 1347-1353

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00313

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2022-09-01
    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Conjugation of human serum albumin and flucloxacillin provokes specific immune response in HLA-B*57:01 transgenic mice2022

    • Author(s)
      Gao Yuying、Song Binbin、Aoki Shigeki、Ito Kousei
    • Journal Title

      Immunology Letters

      Volume: 249 Pages: 5-11

    • DOI

      10.1016/j.imlet.2022.08.002

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Weak complex formation of adverse drug reaction-associated HLA B57, B58, and B15 molecules2022

    • Author(s)
      Shirayanagi Tomohiro、Kazaoka Akira、Watanabe Kenji、Qu Liang、Sakamoto Naoki、Hoshino Tyuji、Ito Kousei、Aoki Shigeki
    • Journal Title

      Toxicology in Vitro

      Volume: 82 Pages: 105383-105383

    • DOI

      10.1016/j.tiv.2022.105383

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The PD1 inhibitory pathway and mature dendritic cells contribute to abacavir hypersensitivity in human leukocyte antigen transgenic PD1 knockout mice2021

    • Author(s)
      Song Binbin、Aoki Shigeki、Liu Cong、Susukida Takeshi、Kuwahara Saki、Ito Kousei
    • Journal Title

      Toxicology

      Volume: 463 Pages: 152971-152971

    • DOI

      10.1016/j.tox.2021.152971

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Regulation of the immune tolerance system determines the susceptibility to HLA-mediated abacavir-induced skin toxicity2021

    • Author(s)
      Susukida Takeshi、Kuwahara Saki、Song Binbin、Kazaoka Akira、Aoki Shigeki、Ito Kousei
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1137-1137

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02657-2

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Detection of Abacavir-Induced Structural Alterations in Human Leukocyte Antigen-B*57 : 01 Using Phage Display2020

    • Author(s)
      Shirayanagi Tomohiro、Aoki Shigeki、Fujimori Sota、Watanabe Kenji、Aida Tetsuo、Hirasawa Makoto、Kumagai Kazuyoshi、Hoshino Tyuji、Ito Kousei
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 43 Issue: 6 Pages: 1007-1015

    • DOI

      10.1248/bpb.b20-00102

    • NAID

      130007850243

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2020-06-01
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HLA transgenic mice: application in reproducing idiosyncratic drug toxicity2020

    • Author(s)
      Susukida Takeshi、Aoki Shigeki、Shirayanagi Tomohiro、Yamada Yushiro、Kuwahara Saki、Ito Kousei
    • Journal Title

      Drug Metabolism Reviews

      Volume: 52 Issue: 4 Pages: 540-567

    • DOI

      10.1080/03602532.2020.1800725

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      2020 Annual Research Report
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  • [Journal Article] Role of Kupffer cells in liver injury induced by CpG oligodeoxynucleotide and flucloxacillin in mice.2020

    • Author(s)
      Gao Y, Song B, Aoki S, Ito K.
    • Journal Title

      EXCLI J

      Volume: 19 Pages: 387-399

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mild depolarization is involved in troglitazone-induced liver mitochondrial membrane permeability transition via mitochondrial iPLA<sub>2</sub> activation2019

    • Author(s)
      Sato T, Segawa M, Sekine S, Ito K.
    • Journal Title

      The Journal of Toxicological Sciences

      Volume: 44 Issue: 11 Pages: 811-820

    • DOI

      10.2131/jts.44.811

    • NAID

      130007742833

    • ISSN
      0388-1350, 1880-3989
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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional modulation of liver mitochondria in lipopolysaccharide/drug co-treated rat liver injury model2019

    • Author(s)
      Arakawa K, Ikeyama Y, Sato T, Segawa M, Sekine S, Ito K.
    • Journal Title

      The Journal of Toxicological Sciences

      Volume: 44 Issue: 12 Pages: 833-843

    • DOI

      10.2131/jts.44.833

    • NAID

      130007759777

    • ISSN
      0388-1350, 1880-3989
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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] キメラ型HLA-B*57:01遺伝子導入マウスを用いたアバカビル誘発特異体質性毒性の評価2022

    • Author(s)
      風岡 顯良、熊谷 和善、松下 隼也、間 哲生、桑原 佐季、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第16回 次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] HLAの細胞内挙動に着目したアバカビル過敏症発症機序の検討2022

    • Author(s)
      風岡 顯良、白柳 智弘、山田 悠士郎、藤森 惣大、坂本 尚輝、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第45回 日本分子生物学会年会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA-A*31:01ノックインマウスを用いたカルバマゼピン過敏症動物モデルの作製2022

    • Author(s)
      市川 眞帆、風岡 顯良、原田 直幹、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第5回 医薬品毒性機序研究会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた,各種臓器における特異体質性のアバカビル誘発毒性の評価2022

    • Author(s)
      風岡 顯良、熊谷 和善、松下 隼也、間 哲生、桑原 佐季、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第5回 医薬品毒性機序研究会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA-A*31:01ノックインマウスを用いたカルバマゼピンによる過敏症動物モデルの作製2022

    • Author(s)
      市川 眞帆、風岡 顯良、原田 直幹、青木 重樹、伊藤 晃成
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      日本薬学会第142年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] キメラ型HLA導入マウスを用いた特異体質薬物毒性の評価2021

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      風岡 顯良、薄田 健史、桑原 佐季、青木 重樹、伊藤 晃成
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      第28回 HAB研究機構学術年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA多型依存的な薬物毒性のリスク評価におけるHLAを導入したケラチノサイトの有用性の検討2021

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      白柳 智弘、藤森 惣大、山田 悠士郎、伊藤 晃成、青木 重樹
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      第28回 HAB研究機構学術年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA-A*31:01ノックインマウスを用いたカルバマゼパンによる皮膚障害モデルの構築2021

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      市川 眞帆、風岡 顯良、原田 直幹、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第28回 日本免疫毒性学会学術年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA-A*31:01ノックインマウスを用いたカルバマゼピン過敏症モデルの構築2021

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      市川 眞帆、風岡 顯良、原田 直幹、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第65回 日本薬学会関東支部大会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Involvement of endoplasmic reticulum stress in HLA-B*57:01 polymorphism-dependent abacavir skin hypersensitivity2021

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      風岡 顯良、山田 悠士郎、桑原 佐季、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第15回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA 多型依存的なアバカビル皮膚過敏症への小胞体ストレスの関与2021

    • Author(s)
      風岡 顯良、山田 悠士郎、桑原 佐季、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第42回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Attempt to reproduce Flucloxacillin-induced liver injury by modulating immune response.2021

    • Author(s)
      Gao Y, Aoki S, Ito K
    • Organizer
      日本薬物動態学会 第36回年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウスを用いた特異体質毒性発症の機序解析2021

    • Author(s)
      伊藤 晃成、青木 重樹
    • Organizer
      第3回 医薬品毒性機序研究会
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      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] HLA多型特異的な薬物性の免疫毒性発症に対する免疫寛容系の関与2020

    • Author(s)
      青木 重樹、桑原 佐季、薄田 健史、伊藤 晃成
    • Organizer
      第47回日本毒性学会年会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウスを用いたアバカビルによるHLA多型依存的な皮膚毒性発症機構の検討2020

    • Author(s)
      山田 悠士郎、青木 重樹、藤森 惣大、伊藤 晃成
    • Organizer
      第47回日本毒性学会年会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウスを用いたHLA多型依存的な皮膚毒性発症機構の検討2020

    • Author(s)
      山田 悠士郎、青木 重樹、藤森 惣大、伊藤 晃成
    • Organizer
      第27回日本免疫毒性学会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] アバカビルによるHLA多型依存的な特異体質毒性の発現への免疫寛容系の関与2020

    • Author(s)
      桑原 佐季、薄田 健史、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      第27回日本免疫毒性学会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Blockade of immunosuppression boosts HLA allele-specific idiosyncratic drug toxicity by abacavir in the HLA-transgenic mice2020

    • Author(s)
      Shigeki Aoki, Saki Kuwahara, Takeshi Susukida, Kousei Ito
    • Organizer
      7th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress (PSWC2020 Virtual)
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
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  • [Presentation] Flucloxacillin induces liver injury in mice pretreated with a toll-like receptor 9 agonist in mitochondrial permeability transition dependent manner2020

    • Author(s)
      Yuying Gao, Binbin Song, Cong Liu, Shigeki Aoki, Kousei Ito
    • Organizer
      7th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress (PSWC2020 Virtual)
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] In silico structural analysis of HLA complexes associated with idiosyncratic drug toxicities2020

    • Author(s)
      Tomohiro Shirayanagi, Kenji Watanabe, Shigeki Aoki, Takahiro Goto, Liang Qu, Tyuji Hoshino, Kousei Ito
    • Organizer
      7th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress (PSWC2020 Virtual)
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      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アバカビルによるHLA多型依存的な特異体質毒性発症における免疫寛容系の関与2020

    • Author(s)
      桑原 佐季、薄田 健史、青木 重樹、伊藤 晃成
    • Organizer
      日本薬学会 第140回年会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] アバカビルによるHLA-B*57:01多型依存的な毒性発現に与える免疫の抑制的制御機構の影響2020

    • Author(s)
      青木重樹、桑原佐季、薄田健史、伊藤晃成
    • Organizer
      第2回 医薬品毒性機序研究会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA遺伝子導入マウス由来ケラチノサイトを用いたHLA多型特異的な皮膚障害発症メカニズムに関する研究2020

    • Author(s)
      田悠士郎、藤森惣大、青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      第2回 医薬品毒性機序研究会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Structural analysis of HLA stability associated with idiosyncratic drug toxicities2019

    • Author(s)
      Tomohiro Shirayanagi, Kenji Watanabe, Shigeki Aoki, Takahiro Goto, Liang Qu, Tyuji Hoshino, Kousei Ito
    • Organizer
      19th Symposium for Gene Design and Delivery
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 副作用は何故こわいのか?2019

    • Author(s)
      伊藤晃成
    • Organizer
      第27回NPO法人 東京血管疾患研究所セミナー/第11回東京大学・豊橋技術科学大学合同セミナー
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      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ケラチノサイトにおけるHLA多型特異的なストレス応答による獲得免疫系の活性化2019

    • Author(s)
      青木重樹、藤森惣大、山田悠士郎、白柳智弘、伊藤晃成
    • Organizer
      第46回 日本毒性学会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Evaluating Drug-Mediated Structural Alteration of HLA-B*57:01 by Phage Display2019

    • Author(s)
      Tomohiro Shirayanagi, Shigeki Aoki, Tetsuo Aida, Makoto Hirasawa, Kazuyoshi Kumagai, Kousei Ito
    • Organizer
      The 3rd Workshop for Japan-Korea Young Scientists on Pharmaceutics
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A Sensitivity-improved Animal Model for Reproducing Idiosyncratic Drug Toxicity Using HLA Transgenic Mice2019

    • Author(s)
      eshi Susukida, Shigeki Aoki, Saki Kuwahara, Kousei Ito
    • Organizer
      The 3rd Workshop for Japan-Korea Young Scientists on Pharmaceutics
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ケラチノサイトを用いたHLAの関与する薬物毒性発症機構の検討2019

    • Author(s)
      青木重樹、山田悠士郎、藤森惣大、薄田健史、白柳智弘、桑原佐季、伊藤晃成
    • Organizer
      第26回 日本免疫毒性学会学術年会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 抗体工学的手法を用いたアバカビルによるHLA-B*57:01の構造変化の検出2019

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      白柳智弘、青木重樹、間哲生、平沢真、熊谷和善、伊藤晃成
    • Organizer
      34th JSSX Annual Meeting
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  • [Presentation] CpG-ODNによるフルクロキサシリン誘発性マウス肝障害の発症機序に関する検討2019

    • Author(s)
      Gao Y、宋彬彬、青木重樹、伊藤晃成
    • Organizer
      34th JSSX Annual Meeting
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  • [Presentation] 高感度なHLAトランスジェニックマウスを用いた特異体質薬物皮膚毒性モデルの構築2019

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      薄田健史、青木重樹、桑原佐季、伊藤晃成
    • Organizer
      34th JSSX Annual Meeting
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      2019 Annual Research Report

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Published: 2019-04-18   Modified: 2024-01-30  

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