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特異体質性薬物性肝障害発症の個体差の決定因子の解明と予測試験系の開発

Research Project

Project/Area Number 19H03388
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

横井 毅  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70135226)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 織田 進吾  名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (10725534)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Declined (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Fiscal Year 2019: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Keywordsエクソゾーム / 特異体質性薬物性肝障害 / トログリタゾン / ハロタン / 動物病態モデル / 肝障害発症機序 / マイクロRNA / 薬物性肝障害 / 炎症免疫因子 / 特異体質性 / 発症機序 / 前臨床医薬品開発 / 胆汁うっ滞性肝障害 / エクソソーム / 免疫因子 / 非実質細胞
Outline of Research at the Start

最近の薬物性肝障害(DILI)の予測研究は、特異体質性(idiosyncratic)に分類される発症頻度が極めて低く重篤なDILIに特徴的な「発症の大きな個人差」の原因解明が未だなされておらず、予測手段もない。本研究では、最新の知見や革新的技術を基に、(1)血漿及び肝臓エクソソームの解析、(2)肝非実質細胞の役割検討、(3)免疫因子の導入や欠失による検討、を主な課題として、特異体質性DILI発症の著しい個体差の原因を解明し、その予測試験系開発によって医薬品開発や臨床に資することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

1)本研究では、コンカナバリンA(Con A)誘発性肝炎におけるエクソソーム(EX)の役割を検討した。マウス肝障害モデルにおいて、血清EX数が有意に増加した。Con A処置マウス血清およびCon A処置RAW264.7細胞からのEXは、ConA刺激RAW264.7細胞における炎症性サイトカイン産生を抑制した。 miRNAシーケンス分析は、mmu-miR-122-5pおよびmmu-miR-148a-3pの発現がこれらのEX処理された細胞で増加した。予測されたmiRNA標的遺伝子経路(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ホスホイノシチド3-キナーゼ/ AktおよびRho / Rho関連経路)のmRNAレベルは、EX処理細胞で減少した。インビボRNA干渉研究において、EX分泌調節因子である肝臓RAB27Aのノックダウンは、ConA誘発性肝炎を著しく悪化させた。これらのデータは、マクロファージ由来のEVが免疫調節を通じてConA誘発性肝炎に重要な役割を果たしていること示した。以上の内容を論文報告した。
2)特異体質性薬物性肝障害(idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI)の代表として知られる起因薬であるトログリタゾンの動物モデルを作出し、DILI発症機序の一端を提言したが、特異体質性(idiosyncratic)を説明できる結果ではなかった。網羅的発現解析のデータから再検討を行い、ハロタン誘導性のDILIにおいて、リアノジン受容体(ryanodine receptor, Ryr)がDILI発現に大きな役割を果たしていることを明らかにし、論文として公表した。Ryrの関与はトログリタゾンにおいても同様であった。さらに、関連因子の詳細な検討を実施し、現在論文を2編にまとめ中である。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Remarks (3 results)

  • [Int'l Joint Research] Pfizer 社研究所(米国)

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    • Author(s)
      Shingo Oda, Yuka Hirabuki, Taiki Takeuchi, Takumi Kagawa, and Tsuyoshi Yokoi.
    • Journal Title

      Journal of Applied Toxicology

      Volume: in press Issue: 10 Pages: 1537-1552

    • DOI

      10.1002/jat.4144

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    • Author(s)
      Shingo Oda, Yuka Uchida, Michael D. Aleo, Petra H. Koza-Taylor, Yusuke Matsui, Masanori Hizue, Lisa D. Marroquin, Jessica Whritenour, Eri Uchida, and Tsuyoshi Yokoi.
    • Journal Title

      Archives Toxicology

      Volume: in press Issue: 1 Pages: 149-168

    • DOI

      10.1007/s00204-020-02882-4

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  • [Journal Article] Pharmacological evidence for the involvement of ryanodine receptors in halothane-induced liver injury in mice.2020

    • Author(s)
      Ru Jia, Shingo Oda, and Tsuyoshi Yokoi.
    • Journal Title

      Toxicology

      Volume: 443 Pages: 152560-152560

    • DOI

      10.1016/j.tox.2020.152560

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  • [Journal Article] Macrophage-derived extracellular vesicles regulate concanavalin A-induced hepatitis by suppressing macrophage cytokine production.2020

    • Author(s)
      Reo Kawata, Shingo Oda, Yoshihiro Koya, Hiroaki Kajiyama, and Tsuyoshi Yokoi.
    • Journal Title

      Toxicology

      Volume: 443 Pages: 152544-152544

    • DOI

      10.1016/j.tox.2020.152544

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    • Author(s)
      Shingo Oda, Nanaka Miyazaki, Koichi Tsuneyama, and Tsuyoshi Yokoi.
    • Journal Title

      Jouranal of Toxicological Sciences

      Volume: 45 Pages: 493-502

    • NAID

      130007884274

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    • Author(s)
      Jia Ru、Oda Shingo、Tsuneyama Koichi、Urano Yuya、Yokoi Tsuyoshi
    • Journal Title

      Journal of Applied Toxicology

      Volume: 39 Issue: 11 Pages: 1541-1556

    • DOI

      10.1002/jat.3838

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  • [Journal Article] Experimental evidence of liver injury by BSEP inhibiting drug with a bile salt supplementation in rats.2019

    • Author(s)
      Fuhua Yang, Shingo Oda, Taiki Takeuchi, Koichi Tsuneyama, and Tsuyoshi Yokoi.
    • Journal Title

      Toxicological Sciences

      Volume: 170 Pages: 95-108

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      Sho Akai, Shingo Oda, and Tsuyoshi Yokoi.
    • Journal Title

      Journal of Applied Toxicology

      Volume: 39 Issue: 3 Pages: 451-460

    • DOI

      10.1002/jat.3736

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      Reo Kawata, Takumi Kagawa, Shingo Oda, Tsuyoshi Yokoi.
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      Ru Jia, Shingo Oda, Tsuyoshi Yokoi.
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      60th Annual Meeting of Society of Toxicology
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] An in vitro coculture system of human PBMCs with hepatocellular carcinoma-derived cells for predicting drug-induced liver injury.2020

    • Author(s)
      Shingo Oda, Yuka Uchida, Michael D. Aleo, Petra H. Koza-Taylor, Masanori Hizue, Lisa D. Marroquin, Jessica Whritenour, Eri Uchida, Tsuyoshi Yokoi.
    • Organizer
      第47回日本毒性学会学術年会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Investigation of pathophysiological roles of miR-218a-5p in cholestatic liver injury in rats.2020

    • Author(s)
      Yuka Hirabuki, Shingo Oda, Taiki Takeuchi, Takumi Kagawa, Tsuyoshi Yokoi.
    • Organizer
      第47回日本毒性学会学術年会
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  • [Presentation] ラットにおける胆汁うっ滞性肝障害のバイオマーカーとしてのmiR-2048a-5p の有用性及びその機能解析2020

    • Author(s)
      平吹有香、織田進吾、武内太輝、香川匠、横井毅
    • Organizer
      第2回医薬品毒性機序研究会
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  • [Presentation] Transcirptomic landscape in murine plasma of hepatocellular liver injury for biomarker discovery.2019

    • Author(s)
      Shingo Oda, Ken Itoh, and Tsuyoshi Yokoi.
    • Organizer
      IUTOX 15th International Congress of Toxicology
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Establishment of a novel mouse model of troglitazone-induced liver injury and analysis of its hepatotoxic mechanism.2019

    • Author(s)
      Ru Jia, Shingo Oda, Koichi Tsuneyama, Yuya Urano, Tsuyoshi Yokoi.
    • Organizer
      第1回日本毒性学会 医薬品毒性機序研究会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Analysis of PlaAnalysis of plasma MicroRNAs as Biomarkers for Drug-induced Cholestatic Liver Injury in Rats.2019

    • Author(s)
      平吹有香、織田進吾、武内太輝、香川匠、横井毅.
    • Organizer
      第34回日本薬物動態学会年会
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      織田 進吾, 楊 馥華, 武内 太輝, 横井 毅.
    • Organizer
      第26回肝細胞研究会
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    • Author(s)
      大矢寛子,織田進吾,横井毅.
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      第46回日本毒性学会学術年会
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  • [Remarks] 分子医薬学 トキシコゲノミクス

    • URL

      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/clinical-pharma/mol-pharma/toxicogenomics/

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      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/toxicogenomics/Publish.html

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      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/toxicogenomics/Publish.html

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Published: 2019-04-18   Modified: 2021-12-27  

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