Elucidation of the voltage and pH sensor mechanism of the voltage-gated H+ channel

• Project/Area Number: 19H03403
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48020:Physiology-related
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: Fujiwara Yuichiro 香川大学, 医学部, 教授 (20532980)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2021: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2020: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2019: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: イオンチャネル / 電位センサー / pHセンサー

Outline of Research at the Start

我々の体では、外界の環境情報を受容し恒常性を維持するためにセンサー分子が働いています。電位依存性H+チャネルは、膜電位変化とpH変化を感知するイオンチャネル分子として知られていますが、その仕組みは全く分かっておりません。本研究では、種々の最先端の手法を用いて、H+チャネルのセンサー機能・ダイナミックな構造変化を解析します。他のイオンチャネル一般にも理論を展開し、イオンチャネルが膜の電気的・化学的シグナルを受容して生体機能として出力する、一連の分子センサー駆動メカニズムを明らかにすることを目的に行います。

Outline of Final Research Achievements

Voltage-gated H+ channels (Hv channels) are present in phagocytic cells and regulate their activity in response to the pH and membrane potential of the external environment. Experiments were conducted to learn more about the mechanism of the Hv channel sensor mechanism. Electrophysiological functional analysis of controlled intracellular and extracellular pH and electrophysiological measurement of charge transfer in the potential sensor revealed that Hv channels have the ability to sense intracellular and extracellular pH gradients and membrane potential gradients. The mechanism revealed that the absolute pH sensing function influences the membrane potential sensor function (movement of the potential sensor), thereby exerting its ability to sense pH gradients.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究でHvチャネルは、細胞内外の絶対的pHが電位センサーの動きを制御することによって、チャネル活性を制御することが分かった。Hvチャネルは細胞内外の環境変化を感知し、貪食細胞の機能制御に重要な役割を果たしている。今後の研究では、Hvチャネルの活性制御メカニズムや関与するシグナル伝達経路の詳細な解明、Hvチャネルの他のセンサー機能との関連を解明、他の生物学的プロセスや疾患における役割の特定が期待される。この研究は貪食細胞の機能解明や関連疾患の治療法の開発に貢献する可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Intermolecular functional coupling between phosphoinositides and the potassium channel KcsA (2022)
  • Author(s): Kiya Takunari、Takeshita Kohei、Kawanabe Akira、Fujiwara Yuichiro
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 298 Issue: 8 Pages: 102257-102257
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102257
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The mechanoreceptor DEG-1 regulates cold tolerance in Caenorhabditis elegans (2020)
  • Author(s): Takagaki N., Ohta A., Ohnishi K., Kawanabe A., Minakuchi Y., Toyoda A., Fujiwara Y., Kuhara A.
  • Journal Title: EMBO reports Volume: 21 Issue: 3 Pages: 1-14
  • DOI: 10.15252/embr.201948671
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structural and molecular basis of Na+/D-glucose co-transporters hexose specificity (2020)
  • Author(s): Kazuyo Kamitori, Yuichiro Fujiwara
  • Journal Title: Journal of Physiological Sciences70(Supplement1) Volume: 70
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膜の張力と脂質による電位依存性H+チャネル活性制御機構 (2023)
  • Author(s): 高田 麻紀1、竹下 浩平2、川鍋 陽1、藤原 祐一郎1
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
• [Presentation] 電位依存性プロトンチャネルHv1はATPと直接結合して活性調節を受ける (2023)
  • Author(s): 川鍋 陽1、高田 麻紀1、竹下 浩平2、藤原 祐一郎1
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
• [Presentation] Functional regulation and intermolecular interaction of phosphoinositides on potassium channel KcsA (2023)
  • Author(s): 紀谷 拓音1、竹下 浩平2、川鍋 陽1、藤原 祐一郎1
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
• [Presentation] Creation of Photoswitchable Ion Channels and Measurement of Their Dynamic Structural Changes (2023)
  • Author(s): 藤原 祐一郎1,2、平野 磨生子1、神鳥 和代1,2
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
• [Presentation] Sodium-glucose cotransporters (SGLT) in Ciona intestinalis transports various kinds of sugar (2023)
  • Author(s): 神鳥 和代1,2、藤原 祐一郎1,2
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
• [Presentation] 電位依存性プロトンチャネルHv1のATPによる活性調節 The voltage-gated proton channel is regulated by ATP (2022)
  • Author(s): 川鍋陽、高田麻紀、藤原祐一郎
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Presentation] ナトリウム・グルコース共輸送体SGLTによるさまざまな単糖の輸送機構 (2022)
  • Author(s): 神鳥和代、城田松之、藤原祐一郎
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Presentation] カリウムチャネルとイノシトールリン脂質の分子間相互作用と機能修飾 (2022)
  • Author(s): 紀谷拓音、竹下浩平、川鍋陽、藤原祐一郎
  • Organizer: 2021（令和３）年度 生理研研究会、細胞の局所コミュニティ研究会
  • Invited
• [Presentation] 電位依存性 H+チャネルの温度感受性ゲーティングの構造基盤 (2021)
  • Author(s): 藤原祐一郎
  • Organizer: 第59回日本生物物理学会年会
• [Presentation] イノシト－ルリン脂質により修飾されるKcsAの機能特性と分子基盤 (2021)
  • Author(s): 紀谷拓音、川鍋陽、藤原祐一郎
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 第98回日本生理学会大会 合同大会
• [Presentation] Patch Clamp fluorometry によるVSP 細胞内構造変化解析に向けて (2021)
  • Author(s): 川鍋陽、藤原祐一郎
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 第98回日本生理学会大会 合同大会
• [Presentation] 膜近傍の環境を感知する電位依存性H+チャネルの分子機構 (2021)
  • Author(s): 藤原祐一郎
  • Organizer: 2020（令和２）年度 生理研研究会、生体コモンスペース研究会
• [Presentation] Cytoplasmic structural changes of voltage-sensing phosphatase detected by patch clamp fluorometry (2021)
  • Author(s): 川鍋陽、藤原祐一郎
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 第98回日本生理学会大会
• [Presentation] 膜近傍の環境を感知する電位依存性H+チャネルの分子機構 (2021)
  • Author(s): 藤原祐一郎
  • Organizer: 生理学研究所研究会
• [Presentation] Molecular basis of sugar selectivity of sodium-glucose co-transporter SGLT (2020)
  • Author(s): 神鳥和代、藤原祐一郎
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] Intracellular regulation of the voltage-gated proton channel (2020)
  • Author(s): 川鍋陽、藤原祐一郎
  • Organizer: 第58回日本生物物理学会年会
• [Presentation] Functional coupling between phosphoinositides and KcsA studied by lipid-bilayer recording (2020)
  • Author(s): 紀谷拓音、川鍋陽、藤原祐一郎
  • Organizer: 第58回日本生物物理学会年会
• [Presentation] Intracellular molecules affecting voltage-gated proton channel activity (2020)
  • Author(s): 川鍋陽、藤原祐一郎
  • Organizer: 生理学研究所研究会
• [Presentation] Functional control of KcsA by phosphoinocitide (2020)
  • Author(s): 紀谷拓音、川鍋陽、藤原祐一郎
  • Organizer: 生理学研究所研究会
• [Presentation] Structural and molecular basis of Na+/D-glucose co-transporters hexose specificity (2020)
  • Author(s): Kazuyo Kamitori, Yuichiro Fujiwara
  • Organizer: 第97回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] Sugar specificity and structural analyses of Na+/D-glucose co-transporters Could rare sugars be transported via SGLTs? (2019)
  • Author(s): Kazuyo Kamitori, Yuichiro Fujiwara
  • Organizer: 7th International Sciety of Rare Sugars
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 電位依存性プロトンチャネルがpHと膜電位を感じる機構 (2019)
  • Author(s): 藤原 祐一郎
  • Organizer: 第11回日本生物物理学会 中国四国支部大会