Homeostasis of the epidermal cells and its dysfunction in epidermolysis bullosa

• Project/Area Number: 19H03449
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: Izumi Tetsuro 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212952)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松永 耕一 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (20570162)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2019: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: 表皮細胞 / 細胞接着 / 細胞内膜輸送 / Rabタンパク質 / 表皮水疱症 / 細胞移動 / Rab27 / インテグリン / タンパク質複合体 / 表皮損傷 / ヘミデスモソーム

Outline of Research at the Start

表皮水疱症とは、先天的に皮膚が脆弱で、生後早期から、わずかな外力で全身に水疱、びらんの形成が起こる遺伝性疾患である。重症化すると日常生活が著しく制限され、致死となることもあるが、未だに対症療法しかない難病である。表皮水疱症の多くは、皮膚細胞を形作る構造タンパク質の異常によって起きるが、最近、それとは全く別のタイプで、皮膚細胞内の内部環境を保つ分子の異常によるものがあることが判明した。本研究では、この分子の機能を解明して、皮膚細胞を正常に保つ仕組みと、その破綻によって起こる表皮水疱症の病態を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

Genetic mutation of exophilin-5, one of the Rab27 effectors, is known to cause epidermolysis bullosa in humans. However, the molecular mechanism for the function and action mechanism of exophilin-8 in epidermal cells is largely unknown. In this study, we investigated the pathophysiological function of exophilin-8 by exploring interacting proteins, intracellular localization, and phenotypes in knockdown/knockout cells. As a result, we obtained evidence that exophilin-8 is involved in cell adhesion and migration via interactions with proteins constituting hemidesmosomes, desmosomes, and adherence junctions.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究によって、体の外表を覆う表皮細胞の恒常性を保つ仕組みと共に、その破綻によって起こる、皮膚が脆弱でわずかな外力で全身に水疱、びらんの形成が起こり、未だに対症療法しかない遺伝性疾患の表皮水疱症に関する病態生理に関して、その分子機序の一端が明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Munc13b stimulus-dependently accumulates on granuphilin-mediated, docked granules prior to fusion (2022)
  • Author(s): Mizuno K, Izumi T.
  • Journal Title: Cell Structure and Function Volume: 47 Issue: 1 Pages: 31-41
  • DOI: 10.1247/csf.22005
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo Roles of Rab27 and Its Effectors in Exocytosis (2021)
  • Author(s): Izumi T.
  • Journal Title: Cell Struct Funct Volume: 46 Issue: 2 Pages: 79-94
  • DOI: 10.1247/csf.21043
  • NAID: 130008114143
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Berberine is an insulin secretagogue targeting the KCNH6 potassium channel (2021)
  • Author(s): Zhao MM, Lu J, Li S, Wang H, Cao X, Li Q, Shi TT, Matsunaga K, Chen C, Huang H, Izumi T, Yang JK.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 12 Issue: 1 Pages: 6342-6342
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26635-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Melanophilin accelerates insulin granule fusion without predocking to the plasma membrane. (2020)
  • Author(s): Wang H, Mizuno K, Takahashi N, Kobayashi E, Shirakawa J, Terauchi Y, Kasai H, Okunishi K, Izumi T.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 69 Issue: 12 Pages: 2655-2666
  • DOI: 10.2337/db20-0069
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exophilin-5 regulates allergic airway inflammation by controlling IL-33-mediated Th2 responses (2020)
  • Author(s): Katsuhide Okunishi, Hao Wang, Maho Suzukawa, Ray Ishizaki, Eri Kobayashi, Miho Kihara, Takaya Abe, Jun-ichi Miyazaki, Masafumi Horie, Akira Saito, Hirohisa Saito, Susumu Nakae, Tetsuro Izumi
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: - Issue: 7 Pages: 3919-3935
  • DOI: 10.1172/jci127839
  • NAID: 40022605127
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ALK7の肥満マウス白色脂肪織における生理的・病態生理的意義 (2020)
  • Author(s): 奥西 勝秀、泉 哲郎
  • Journal Title: 糖尿病・内分泌代謝科 Volume: 51 Pages: 298-303
• [Journal Article] Exophilin-5 regulates allergic airway inflammation by controlling IL-33-mediated Th2 responses. (2020)
  • Author(s): Okunishi K, Wang H, Suzukawa M, Ishizaki R, Kobayashi E, Kihara M, Abe T, Miyazaki J, Horie M, Saito A, Saito H, Nakae S, and Izumi T.
  • Journal Title: J. Clin. Invest. Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Coixol amplifies glucose-stimulated insulin secretion via cAMP mediated signaling pathway. (2019)
  • Author(s): Hameed A, Hafizur RM, Kahn MI, Jawed A, Wang H, Zhao M, Matsunaga K, Izumi T, Siddiqui S, Khan F, Adhikari A, and Sharma KR.
  • Journal Title: Eur. J. Pharmacol. Volume: 858 Pages: 172514-172514
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172514
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] インスリン、脂肪組織マクロファージを介する新奇脂肪蓄積機構 (2019)
  • Author(s): 泉 哲郎
  • Journal Title: 肥満研究 Volume: 25 Pages: 128-133
• [Presentation] 抗ALK7中和抗体は肥満マウスにおける代謝環境を改善する (2022)
  • Author(s): 趙 敏、歩 云、奥西 勝秀、泉 哲郎
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Munc13によるインスリン顆粒の開口放出制御 (2022)
  • Author(s): 水野 広一、泉 哲郎
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 複数のRab27エフェクターExophilinsが制御する、インスリン顆粒開口放出機構 (2022)
  • Author(s): 趙 クンリ、松永 耕一、水野 広一、王 昊、奥西 勝秀、泉 哲郎
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 肥満マウスにおける抗ALK7中和抗体の効果の検討 (2021)
  • Author(s): 趙 敏、奥西 勝秀、泉 哲郎
  • Organizer: 第68回北関東医学会総会
• [Presentation] インスリン分泌顆粒の開口放出機序（特別シンポジウム2「インスリン発見100周年企画：ホルモンとしてのインスリン1」） (2021)
  • Author(s): 泉 哲郎
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] ALK-7: a validated target for the treatment of obesity (2020)
  • Author(s): Yun Bu, Min Zhao, Maureen Fredericks, Marishka Cannell, Yossi Dagon, Connor Emdin, Katsuhide Okunishi, Hao Wang, Dianne Sako, Roselyne Castonguay, Rajasekhar N.V.S. Suragani, Sekar Kathiresan, Asya Grinberg, John Knopf, R. Scott Pearsall, Ravindra Kumar, and Tetsuro Izumi
  • Organizer: ADA’s 80th Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Rab27エフェクター蛋白質メラノフィリンは、細胞膜にドッキングしていないインスリン顆粒からの開口放出を促進させる (2020)
  • Author(s): 王 昊、水野 広一、奥西 勝秀、泉 哲郎
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Exophilin-5 regulates IL-33-mediated Th2 responses (2020)
  • Author(s): Katsuhide Okunishi, Hao Wang, Maho Suzukawa, Ray Ishizaki, Susumu Nakae, and Tetsuro Izumi
  • Organizer: The 15th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Science 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ALK7中和抗体が肥満マウスの白色脂肪組織に及ぼす効果の検討 (2020)
  • Author(s): 奥西 勝秀、趙 敏、歩 云、泉 哲郎
  • Organizer: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [Presentation] メラノフィリンは開放型シンタキシン-4との結合を介して細胞膜ドッキングを迂回するインスリン開口放出を制御する (2020)
  • Author(s): 水野 広一、王 昊、奥西 勝秀、泉 哲郎
  • Organizer: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [Presentation] Rab27エフェクターexophilin-5のアレルギー性気道炎症における新奇の役割の解明 (2019)
  • Author(s): 奥西 勝秀、王 昊、泉 哲郎
  • Organizer: 第56回日本臨床分子医学会
• [Presentation] リポタンパク質の分泌を制御するSFT-4/Surf4 ファミリータンパク質の発見とその機能解析 (2019)
  • Author(s): 三枝 慶子、佐藤 美由紀、諸岡 信克、原 太一、松永 耕一、泉 哲郎、佐藤 健
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Coixol amplifies glucose stimulated insulin secretion through cAMP-PKA signaling cascade-independent of K-ATP Channels. (2019)
  • Author(s): Abdul Hameed, Rahman M Hafizur, M Israr Khan, Hao Wang, Miaomiao Zhao, Kohichi Matsunaga, Tetsuro Izumi, Sonia Siddiqui, Faisal Khan, Achyut Adhikari, and Khaga Raj Sharma.
  • Organizer: The 11th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪蓄積における白色脂肪織マクロファージの役割 (2019)
  • Author(s): 奥西 勝秀、歩 云、泉 哲郎
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Hymecromone potentiates glucose-stimulated insulin secretion through cAMP-PKA signaling pathway. (2019)
  • Author(s): Rahman M Hafizur, M Israr Khan, Abdul Hameed, Kiran Maryam, Huma Aslam Bhatti, Munneb Ali, Zaheer-UI, Faisal Khan, Ghulam Abbas, Hao Wang, Kohichi Matsunaga, and Tetsuro Izumi
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Rab27エフェクターexophilin-5のアレルギー反応における役割 (2019)
  • Author(s): 奥西 勝秀、王 昊、泉 哲郎
  • Organizer: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] Exocytosis of insulin granules captured within the actin cortex. (2019)
  • Author(s): Tetsuro Izumi
  • Organizer: BDI Diabetes Forum
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Melanophilin accelerates insulin granule fusion without stable docking to the plasma membrane via interaction with myosin-Va and syntaxin-4. (2019)
  • Author(s): Tetsuro Izumi, Kouichi Mizuno, Katsuhide Okunishi, and Hao Wang.
  • Organizer: The 55th Annual Meeting of the EASD
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ALK7中和抗体の投与は肥満マウスの脂肪重量を著減させる (2019)
  • Author(s): 奥西 勝秀、歩 云、趙 敏、泉 哲郎
  • Organizer: 第40回日本肥満学会
• [Presentation] Exploring the insulin secretory mechanisms of hymecromone and eupatorin in mice islets. (2019)
  • Author(s): Rahman M Hafizur, Abdul Hameed, M Israr Khan, Kiran Maryam, Muneeb Ali, Za-heer Ul-Haq, Hao Wang, Miaomiao Zhao, Kohichi Matsunaga, Tetsuro Izumi, Achyut Adhi-kari, Huma Aslam Bhatti.
  • Organizer: The 7th International Symposium-cum-Training Course on Molecular Medicine and Drug Research, Karachi, Pakistan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ALK7中和抗体による脂肪減量効果の検討 (2019)
  • Author(s): 趙 敏、歩 云、奥西 勝秀、泉 哲郎
  • Organizer: 第5回生体調節研究所内分泌代謝シンポジウム
• [Presentation] A novel regulatory role of the Rab27 effector exophilin5 in allergic airway inflammation. (2019)
  • Author(s): Katsuhide Okunishi, Hao Wang, Maho Suzukawa, Susumu Nakae, and Tetsuro Izumi
  • Organizer: 第48回日本免疫学会
• [Remarks] 遺伝生化学分野 泉研究室
  • URL: http://molend.showa.gunma-u.ac.jp/