Investigation for ILC3-mediated humoral immune response

• Project/Area Number: 19H03483
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Sawa Shinichiro 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80611756)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000); Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: LTi細胞 / FDC / MRC / RORgt / レチノイン酸受容体 / エンハンサー / ILC3 / LTbR / RANKL / マウスモデル / リンパ節 / ストローマ細胞 / 抗体 / 自然リンパ球 / 3型自然リンパ球 / リンパ節ストローマ細胞 / 遺伝子改変マウス / fate mapping / B細胞

Outline of Research at the Start

ワクチンは人類を感染症の脅威から守る優れた医療戦略であるが、副作用がより少なく安心して使用できる次世代のワクチン開発が切望されている。
本研究では「アジュバントを使用しないワクチン」の実現可能性を視野に入れ、リンパ節濾胞樹状細胞（FDC）の機能増強に関わる細胞および分子レベルの新知見の取得を目的とする。具体的には、①FDC分化経路、②FDC分化に関わる細胞ネットワーク、③FDC分化誘導因子の同定を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We succeeded in proving differentiation of FDCs from MRC in both lymph nodes and Peyer's patches using inducible RANKL(Tnfsf11)-fate mapping system. We also succeeded in establishing ILC3/LTi-specific decreased mouse model focusing on ILC3/LTi-specific enhancer region. However, relationship between FDC differentiation and LiT cell function was not clarified yet.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

FDCは抗原特異的B 細胞の成熟に必須の線維芽細胞であるが、その由来や分化経路は不明な点が多い。本研究により、FDCの由来が　MRCであることが明らかとなった。現在作出中のFDC特異的なレポーターマウスを活用することにより、FDC特異的な分子群や生体内における機能がより詳細に解明できる。また、これまでILC3/LTi細胞特異的な欠損マウスモデルが存在しなかったが、本研究により「二次リンパ組織形成には影響がなく、LTi細胞のみが特異的に減少したマウス」モデルの作出成功したため、成体リンパ組織におけるLTi細胞の機能解明が飛躍的に進むと期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Institute Pasteur(フランス)
• [Int'l Joint Research] ドイツ癌研究センター（DKZF)(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Institute Pasteur(フランス)
• [Int'l Joint Research] KSSG(スイス)
• [Int'l Joint Research] University of British Columbia(カナダ)
• [Int'l Joint Research] IMBA(オーストリア)
• [Int'l Joint Research] Alexander Fleming研究所(ギリシャ)
• [Int'l Joint Research] Institute Pasteur(フランス)
• [Int'l Joint Research] German Cancer Research Center(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] The Francis Crick institute/University of Birmingham(英国)
• [Int'l Joint Research] Institute Pasteur(フランス)
• [Int'l Joint Research] German Cancer Research Center(ドイツ)
• [Journal Article] Dermal Vγ6+ γδ T17 Cells are Involved in Skin Pressure Ulcers in Mice (2022)
  • Author(s): Mine Keiichiro、Tun Xin、Hatano Shinya、Noguchi Naoto、Iwakura Yoichiro、Sawa Shinichiro、Nagafuchi Seiho、Yoshikai Yasunobu
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 7 Issue: 8 Pages: 00002-00002
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.12.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Plasma cells promote osteoclastogenesis and periarticular bone loss in autoimmune arthritis (2021)
  • Author(s): Komatsu N, Win S, Yan M, Huynh CN N, Sawa S, Tsukasaki M, Terashima A, Pluemsakunthai W, Kollias G, Nakashima T and Takayanagi H
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 131 Issue: 6 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1172/jci143060
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fibroblasts as a source of self-antigens for central immune tolerance (2020)
  • Author(s): Nitta Takeshi、Tsutsumi Masanori、Nitta Sachiko、Muro Ryunosuke、Suzuki Emma C.、Nakano Kenta、Tomofuji Yoshihiko、Sawa Shinichiro、Okamura Tadashi、Penninger Josef M.、Takayanagi Hiroshi
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 21 Issue: 10 Pages: 1172-1180
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0756-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] S100A4 Protein Is Essential for the Development of Mature Microfold Cells in Peyer’s Patches (2019)
  • Author(s): Kunimura K, Sakata D, Tun X, Uruno T, Ushijima M, Katakai T, Shiraishi A, Aihara R, Kamikaseda Y, Matsubara K, Kanegane H, Sawa S, Eberl G, Ohga S, Yoshikai Y, Fukui Y.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 29 Issue: 9 Pages: 2823-2834
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.091
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 粘膜免疫研究の最前線 (2022)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Organizer: 第42回阿蘇シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 免疫組織の設計図を解読する (2022)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Organizer: 第2回シングルセルゲノミクス研究会
  • Invited
• [Presentation] Transcriptomic landscapes of whole lung cells after influenza infection in mice. The 20th Awaji International Forum on Infection and Immunity (2022)
  • Author(s): Shinichiro Sawa
  • Organizer: The 20th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 免疫組織の形成を担う自己免疫疾患関連分子 (2022)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Organizer: 第14回大阪骨関節コロキウム
  • Invited
• [Presentation] ILC3/LTi細胞におけるRORγt発現制御機構の解明 (2022)
  • Author(s): 福井卓磨、香城諭、住谷瑛理子、小泉真一、澤新一郎
  • Organizer: 第31回 Kyoto T cell conference 学術集会
• [Presentation] ILC3研究のこれまでとこれから (2022)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Organizer: 日本免疫学会サマースクール
• [Presentation] Regulatory mechanism of RORgt expression in ILC3 (2022)
  • Author(s): Takuma Fukui, Satoshi Kojo, Eriko Sumiya, Miyuki Watanabe, Shinichiro Sawa
  • Organizer: The 31st Hot Spring Harbor International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulatory mechanism of RORgt expression in ILC3 (2022)
  • Author(s): Takuma Fukui, Satoshi Kojo, Eriko Sumiya, Shinichi Koizumi, Shinichiro Sawa
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胎児期における免疫組織形成機構の解明 (2020)
  • Author(s): 澤 新一郎
  • Organizer: 第31回日本生体防御学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] リンパ節形成を開始する細胞とは？ (2020)
  • Author(s): 澤 新一郎
  • Organizer: 第58回日本生物物理学会年会
  • Invited
• [Presentation] 「免疫の場」を構成する細胞群の運命追跡 (2020)
  • Author(s): 澤新一郎、住谷瑛理子
  • Organizer: 第4回理論免疫学ワークショップ(招待講演)
  • Invited
• [Presentation] Transcriptomic characterization of cells involved in fetal bone development (2020)
  • Author(s): Eriko Sumiya, Shinichiro Sawa
  • Organizer: The 29th Hot Spring Harbor International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胎仔破骨細胞誘導細胞の生体内における分化能の解析 (2019)
  • Author(s): 住谷瑛理子、澤新一郎
  • Organizer: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] If ILC3s are absent, what happens in the gut? (2019)
  • Author(s): Shinichiro Sawa
  • Organizer: JSPS-Crick Symposium on Gut Circuits
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] リンパ節ストローマ細胞の起源に迫る (2019)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Organizer: 第 8 回生命科学阿波おどりシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 骨と骨髄の発生におけるRANKL陽性未分化間葉系細胞の寄与の解明 (2019)
  • Author(s): 住谷瑛理子、澤新一郎
  • Organizer: 第29回 Kyoto T Cell Conference
• [Presentation] Investigation for the cell lineage of lymph node stroma cells (2019)
  • Author(s): 澤新一郎、住谷瑛理子
  • Organizer: 第29回 Kyoto T Cell Conference
• [Presentation] RANKL+ mesenchymal cell is the genuine lymphoid tissue organizer cell in the developing lymph node (2019)
  • Author(s): Shinichiro Sawa
  • Organizer: Shinichiro Sawa
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] LTi-like cell conducts maturation of intestinal immune system (2019)
  • Author(s): Shinichiro Sawa
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 別冊 医学のあゆみ 「サイトカインのすべて」自然リンパ球とサイトカイン (2020)
  • Author(s): 渡部貴秀, 澤新一郎
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] 実験医学 増刊号 「線維化 慢性疾患のキープロセス」免疫組織線維芽細胞 (2020)
  • Author(s): 澤 新一郎
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 周産期医学 特集号 周産期医学と細菌叢 (2020)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 東京医学社
• [Book] 週刊 医学のあゆみ サイトカインのすべて (2019)
  • Author(s): 渡部貴秀、澤新一郎
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社