APOBEC3B-induced genome mutations and its contribution to clonal evolution in cancers

• Project/Area Number: 19H03502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Takaori-Kondo Akifumi 京都大学, 医学研究科, 教授 (20324626)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村川 泰裕 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50765469) ; 白川 康太郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (80728270)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2019: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
• Keywords: APOBEC / がん / クローン進化 / ゲノム変異 / シチジン脱アミノ化 / C-to-T変異 / APOBEC3 / 癌のクローン進化 / 癌の多様性 / 治療抵抗性 / マウスモデル / APOBEC signature / CAGE法 / シングルセル解析 / 癌の不均一性

Outline of Research at the Start

難治性血液悪性腫瘍である多発性骨髄腫（MM）をモデルとして、A3Bの癌クローン進化（病勢増悪、治療抵抗性獲得）における役割を明らかにし、癌のクローン進化制御を新たな治療標的とする概念の樹立を目指す。
具体的には、①相互作用蛋白によるA3B機能調節、②ゲノミクス、トランスクリプトーム解析、③A3B過剰発現マウスおよび骨髄腫ゼノグラフトモデルのシングルセルA3B変異解析を行う。これら包括的解析により、最終的に、④A3B活性阻害による新規治療開発を目的とする。

Outline of Final Research Achievements

1.Single cell RNA sequencing revealed that APOBEC3B is preferentially expressed in G2/M cell cycle (Hirabayashi et al., BBRC 2021).2.We employed mass spectrometry to identify interacting proteins of endogenous APOBEC3B in myeloma cell lines. We detected 30 interacting proteins and among these, ILF2 enhanced APOBEC3B deaminase activities (Kazuma et al., Sci Rep 2022). 3.We identified 6735 enhancers including 3237 novel enhancer sequences in clinical myeloma samples and are investigating their physiological roles in myeloma progression and chemotherapy resistance.(Unpublished data)

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

APOBEC3Bの過剰発現は多くのがんで共通しており、APOBEC3Bの酵素活性がその遺伝子変異の根源にあることから、本研究で得られた知見は多くのがんで共通のメカニズムである可能性がある。さらに、その活性阻害により、多くのがんのクローン進化を抑制することができれば、APOBEC3B脱アミノ化酵素阻害剤を従来の化学療法と併用することにより、治療抵抗性や遠隔転移を抑制し、従来の抗がん剤の成績を向上させる新たな治療法の開発につながる可能性があり臨床的にも極めて重要である。

Research Products

• [Journal Article] ILF2 enhances the DNA cytosine deaminase activity of tumor mutator APOBEC3B in multiple myeloma cells (2022)
  • Author(s): Kazuma Yasuhiro、Shirakawa Kotaro、Tashiro Yusuke、Yamazaki Hiroyuki、Nomura Ryosuke、Horisawa Yoshihito、Takeuchi Suguru、Stanford Emani、Konishi Yoshinobu、Matsui Hiroyuki、Matsumoto Tadahiko、Tanabe Fumiko、Morishita Ryo、Ito Shinji、Takaori-Kondo Akifumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 2278-2278
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06226-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] APOBEC3B is preferentially expressed at the G2/M phase of cell cycle (2021)
  • Author(s): Hirabayashi Shigeki、Shirakawa Kotaro、Horisawa Yoshihito、Matsumoto Tadahiko、Matsui Hiroyuki、Yamazaki Hiroyuki、Sarca Anamaria Daniela、Kazuma Yasuhiro、Nomura Ryosuke、Konishi Yoshinobu、Takeuchi Suguru、Stanford Emani、Kawaji Hideya、Murakawa Yasuhiro、Takaori-Kondo Akifumi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 546 Pages: 178-184
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.02.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] APOBEC3B reporter myeloma cell lines identify DNA damage response pathways leading to APOBEC3B expression (2020)
  • Author(s): Yamazaki Hiroyuki、Shirakawa Kotaro、Matsumoto Tadahiko、Kazuma Yasuhiro、Matsui Hiroyuki、Horisawa Yoshihito、Stanford Emani、Sarca Anamaria Daniela、Shirakawa Ryutaro、Shindo Keisuke、Takaori-Kondo Akifumi
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 1 Pages: e0223463-e0223463
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223463
  • NAID: 120006786934
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alternative splicing of APOBEC3D generates functional diversity and its role as a DNA mutator (2020)
  • Author(s): Takei Hisashi、Fukuda Hirofumi、Pan Gilbert、Yamazaki Hiroyuki、Matsumoto Tadahiko、Kazuma Yasuhiro、Fujii Masanori、Nakayama Sohei、Kobayashi Ikei S.、Shindo Keisuke、Yamashita Riu、Shirakawa Kotaro、Takaori-Kondo Akifumi、Kobayashi Susumu S.
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 112 Issue: 3 Pages: 395-408
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02904-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endogenous APOBEC3B Overexpression Constitutively Generates DNA Substitutions and Deletions in Myeloma Cells (2019)
  • Author(s): Yamazaki Hiroyuki、Shirakawa Kotaro、Matsumoto Tadahiko、Hirabayashi Shigeki、Murakawa Yasuhiro、Kobayashi Masayuki、Sarca Anamaria Daniela、Kazuma Yasuhiro、Matsui Hiroyuki、Maruyama Wataru、Fukuda Hirofumi、Shirakawa Ryutaro、Shindo Keisuke、Ri Masaki、Iida Shinsuke、Takaori-Kondo Akifumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 7122-7122
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43575-y
  • NAID: 120006629181
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protein kinase A inhibits tumor mutator APOBEC3B through phosphorylation (2019)
  • Author(s): Matsumoto Tadahiko、Shirakawa Kotaro、Yokoyama Masaru、Fukuda Hirofumi、Sarca Anamaria Daniela、Koyabu Sukenao、Yamazaki Hiroyuki、Kazuma Yasuhiro、Matsui Hiroyuki、Maruyama Wataru、Nagata Kayoko、Tanabe Fumiko、Kobayashi Masayuki、Shindo Keisuke、Morishita Ryo、Sato Hironori、Takaori-Kondo Akifumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 8307-8307
  • DOI: 10.1038/s41598-019-44407-9
  • NAID: 120006644044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] シトシン脱アミノ化酵素APOBEC3Bの活性はILF2とhnRNPA1により亢進する (2021)
  • Author(s): 数馬安浩, 白川康太郎, 小西義延, 松井宏行, 松本忠彦, 高折晃史
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] がんの内在性変異源APOBEC3Bの非コードRNAに結合能力はレトロエレメントを阻害に必要である. (2019)
  • Author(s): 松本忠彦, 白川康太郎, 小薮助直, 数馬安浩, 山崎寛章, 松井宏行, 高折晃史
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] シトシン脱アミノ化酵素APOBEC3Bの相互作用蛋白の同定と機能的解析. (2019)
  • Author(s): 数馬安浩, 白川康太郎, 松井宏行, 山崎寛章, 松本忠彦, 伊藤慎二, 高折晃史
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Tumor mutaor APOBEC3B binds to cellular non-coding RNAs to inhibit retroelements. (2019)
  • Author(s): 松本忠彦, 白川康太郎, 小薮助直, Sarca AD, Stanford E, 福田寛文, 松井宏行, 山崎寛章, 数馬安浩, 堀澤欣史, 高折晃史
  • Organizer: 第33回日本エイズ学会学術集会
• [Remarks] 京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学
  • URL: https://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~hemonc/