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Elucidation of the molecular basis of cancer-specific, metabolic stress response mechanisms and application to drug discovery

Research Project

Project/Area Number 19H03526
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

TOMIDA Akihiro  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 部長 (40251483)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2019: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Keywordsがん細胞 / 代謝異常 / ストレス応答 / がん化シグナル / 分子標的治療 / がん化シグナル、
Outline of Research at the Start

腫瘍内環境でのがん細胞の生存・増殖には、グルコースやアミノ酸などの栄養素の不足に対するストレス適応機構が重要な役割を果たしている。本研究では、種々のがん化シグナルやその関連因子による、がん細胞のストレス適応の制御機構に焦点を当て、その分子機序ならびに腫瘍増殖における役割を明らかにし、治療標的としての有用性を検証する。そして、腫瘍環境選択的、かつ、がん細胞選択的な新しい治療法開発への展開を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Integrated Stress Response (ISR), a typical metabolic stress response pathway, functions as a defense mechanism in cancer cells. In this study, we focused on the oncogenic signal-mediated regulation mechanisms of the ISR and their roles in tumor growth. As a result, we succeeded in identifying the factors involved in the ISR regulation downstream of oncogenic signals. We further promoted research for a novel therapeutic strategy that can induce synthetic lethality by disrupting the ISR regulation mechanisms.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の学術的特色は、がん細胞の代謝ストレス応答のなかで、がん化シグナルによって制御されるメカニズムを明らかにし、がん特異的にストレス応答を破綻させる方法を開発しようという点にある。基盤的な情報を蓄積することに加え、既に臨床で使用されているがん化シグナル阻害剤を用いた実証的な検討も行った。速やかな臨床応用の可能性も期待される本研究の成果は、新たながん治療法の開発という社会的要請に応えるものと位置づけられる。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2022 2021 2020 2019 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (16 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] eIF4B enhances ATF4 expression and contributes to cellular adaptation to asparagine limitation in BRAF-mutated A375 melanoma.2021

    • Author(s)
      Iwao Y, Okamoto Y, Shirahama H, Tsukahara S, Tomida A.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 573 Pages: 93-99

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.08.022

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lamellarin 14, a derivative of marine alkaloids, inhibits the T790M/C797S mutant epidermal growth factor receptor2021

    • Author(s)
      Nishiya Naoyuki、Oku Yusuke、Ishikawa Chie、Fukuda Tsutomu、Dan Shingo、Mashima Tetsuo、Ushijima Masaru、Furukawa Yoko、Sasaki Yuka、Otsu Keishi、Sakyo Tomoko、Abe Masanori、Yonezawa Honami、Ishibashi Fumito、Matsuura Masaaki、Tomida Akihiro、Seimiya Hiroyuki、Yamori Takao、Iwao Masatomo、Uehara Yoshimasa
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: - Issue: 5 Pages: 1963-1974

    • DOI

      10.1111/cas.14839

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Disrupting ATF4 Expression Mechanisms Provides an Effective Strategy for BRAF-Targeted Melanoma Therapy2020

    • Author(s)
      Nagasawa Ikuko、Koido Masaru、Tani Yuri、Tsukahara Satomi、Kunimasa Kazuhiro、Tomida Akihiro
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Issue: 4 Pages: 101028-101028

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101028

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] GZD824 Inhibits GCN2 and Sensitizes Cancer Cells to Amino Acid Starvation Stress2020

    • Author(s)
      Kato Yu、Kunimasa Kazuhiro、Takahashi Mizuki、Harada Ayaka、Nagasawa Ikuko、Osawa Masanori、Sugimoto Yoshikazu、Tomida Akihiro
    • Journal Title

      Molecular Pharmacology

      Volume: 98 Issue: 6 Pages: 669-676

    • DOI

      10.1124/molpharm.120.000070

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The kinase PERK represses translation of the G-protein-coupled receptor LGR5 and receptor tyrosine kinase ERBB3 during ER stress in cancer cells.2020

    • Author(s)
      Okamoto Y, Saito T, Tani Y, Toki T, Hasebe A, Koido M, Tomida A.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 295 Issue: 14 Pages: 4591-4603

    • DOI

      10.1074/jbc.ra119.010655

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] PI3K-mTOR経路による統合的ストレス応答制御機構の解析2022

    • Author(s)
      髙橋瑞希,加藤優,國政和弘,杉本芳一,冨田章弘.
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 肺がん細胞株において相同組換え修復不全を誘導する代謝阻害剤の探索・同定2021

    • Author(s)
      岡本有加,冨田章弘.
    • Organizer
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 翻訳開始因子を介したストレス応答転写因子ATF4の新たな制御機構の解明2021

    • Author(s)
      岩男行恵,冨田章弘.
    • Organizer
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] がん治療の標的分子に認められる3つの条件2021

    • Author(s)
      冨田章弘.
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
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      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Possible involvement of calcium homeostasis in density-dependent ferroptosis resistance.2021

    • Author(s)
      白濱仁深,旦慎吾,冨田章弘.
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Functional mitochondria play an essential role in tumor growth of pancreatic cancer cells.2021

    • Author(s)
      国政和宏,塚原里美,冨田章弘.
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] メラノーマ細胞における細胞密度依存的なフェロトーシス誘導の性状解析2020

    • Author(s)
      白濱仁深,旦慎吾,冨田章弘
    • Organizer
      第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] GZD824のGCN2-ATF4ストレス応答経路に対する阻害効果2020

    • Author(s)
      高橋瑞希,加藤優,國政和宏,杉本芳一,冨田章弘
    • Organizer
      第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 肺がん細胞株におけるシスプラチン感受性を増強する代謝阻害剤2020

    • Author(s)
      岡本有加,冨田章弘
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規UPR阻害剤ムブリチニブのミトコンドリア呼吸鎖阻害作用2020

    • Author(s)
      国政和宏,塚原里美,冨田章弘
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] BRAF活性化変異メラノーマ胞におけるGPX4依存性形質の出現機序の解析2019

    • Author(s)
      白濱仁深,冨田章弘
    • Organizer
      第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規UPR阻害剤mubritinibのミトコンドリア機能阻害作用2019

    • Author(s)
      国政和宏,冨田章弘
    • Organizer
      第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 解糖系阻害剤2DGによるcisplatin高感受性化へのDNA 2本鎖切断の蓄積の関与2019

    • Author(s)
      岡本有加,冨田章弘
    • Organizer
      第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 低細胞密度のメラノーマ細胞におけるフェロトーシス誘導2019

    • Author(s)
      白濱仁深,旦慎吾,冨田章弘
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 2-デオキシグルコースによるシスプラチン高感受性化におけるDNA 相同組換え修復欠損の関与2019

    • Author(s)
      岡本有加,冨田章弘
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ムブリチニブのミトコンドリア呼吸阻害作用2019

    • Author(s)
      国政和宏,冨田章弘
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
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      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 公益財団法人がん研究会がん化学療法センターゲノム研究部

    • URL

      https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/genome/index.html

    • Related Report
      2021 Annual Research Report 2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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