Specific immune responses against tumor antigens in long term survivors of cancer

• Project/Area Number: 19H03528
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Aichi Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: Matsushita Hirokazu 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358) ; 谷田部 恭 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (90280809) ; 樋田 豊明 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 研究員 (80250249)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000); Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2020: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2019: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: 肺癌 / 長期生存 / T細胞 / ネオアンチゲン / 免疫チェックポイント阻害剤 / 人工知能 / シングルセル解析 / 肺がん

Outline of Research at the Start

長期生存肺がん患者と早期再発肺がん症例の手術（生検）時の腫瘍におけるネオアンチゲンの多寡や特徴、免疫関連遺伝子発現、腫瘍浸潤リンパ球の病理学的所見を比較検討することで、長期生存肺がん患者の抗腫瘍免疫応答の全容をつかむ。また、手術（生検）時の腫瘍で発現していたネオアンチゲンに対する特異的T細胞が、患者末梢血に長期生存メモリーT細胞として存在している直接の証拠を、マルチマー解析を含むフローサイトメトリーによる解析、IFN ELISA、TCRレパトア解析等を駆使して掴む。これらのデータは今後のネオアンチゲンワクチンの治療適応選択、ネオアンチゲンペプチド候補選択に役立てることが可能になる。

Outline of Final Research Achievements

To determine whether the immune response to neoantigens derived from gene mutations contributes to the long-term survival of lung cancer patients, whole exome sequencing (WES) and RNA-seq were performed on 113 lung cancer cases. A new tumor immune microenvironmental score (TIME score) has been developed to evaluate the immune response within the tumor of a lung cancer patient. In order to identify tumor antigens recognized by enhanced lymphocytes in the case showing durable responses to immune checkpoint inhibitor (ICI), an antigen identification system was established that combines the prediction of antigens by artificial intelligence (AI) and the analysis of tumor-specific T cell receptors (TCRs) by single-cell analysis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

個々の患者の腫瘍に浸潤するT細胞が認識するネオアンチゲンを同定するために、人工知能（AI）とシングルセル解析を組み合わせた腫瘍抗原の同定システムを構築した。このシステムを活用することで、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）奏功例、長期生存症例から、腫瘍の長期のコントロールに関わるT細胞と抗原を同定することが可能になる。個々の患者で、鍵となる腫瘍抗原を標的としたがんワクチン療法やT細胞受容体遺伝子導入T細胞の移入治療への応用が可能になると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Genetic ablation of PRDM1 in antitumor T cells enhances therapeutic efficacy of adoptive immunotherapy (2022)
  • Author(s): Toshiaki Yoshikawa, Zhiwen Wu, Satoshi Inoue, Hitomi Kasuya, Hirokazu Matsushita, Yusuke Takahashi, Hiroaki Kuroda, Waki Hosoda, Shiro Suzuki, Yuki Kagoya
  • Journal Title: Blood Volume: 139 Issue: 14 Pages: 2156-2172
  • DOI: 10.1182/blood.2021012714
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New evaluation of the tumor immune microenvironment of non-small cell lung cancer and its association with prognosis (2022)
  • Author(s): Shinohara Shuichi、Takahashi Yusuke、Demachi-Okamura Ayako et al.
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 10 Issue: 4 Pages: e003765-e003765
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003765
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Positive Correlation Between the Number of Circulating Tumor Cells in the Pulmonary Vein and Tumor Spread Through Air Spaces in Resected Non-small Cell Lung Cancer (2021)
  • Author(s): Kuroda H, Masago K, Takahashi Y, Fujita S, Sasaki E, Nakada T, Sakakura N, Nakanishi H, Matsushita H, Yatabe Y.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 41 Issue: 11 Pages: 5499-5505
  • DOI: 10.21873/anticanres.15363
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Survival benefit of immune checkpoint inhibitor monotherapy in patients with non-small cell lung cancer recurrence after completely pulmonary resection (2021)
  • Author(s): Kuroda H, Takahashi Y, Shirai S, Takahara H, Nakada T, Sakakura N, Matsushita H.
  • Journal Title: Ann Transl Med. Volume: 9 Issue: 15 Pages: 1225-1225
  • DOI: 10.21037/atm-21-1492
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitochondrial reactive oxygen species trigger metformin-dependent antitumor immunity via activation of Nrf2/mTORC1/p62 axis in tumor-infiltrating CD8T lymphocytes (2021)
  • Author(s): Nishida Mikako、Yamashita Nahoko、Ogawa Taisaku、Koseki Keita、Warabi Eiji、Ohue Tomoyuki、Komatsu Masaaki、Matsushita Hirokazu、Kakimi Kazuhiro、Kawakami Eiryo、Shiroguchi Katsuyuki、Udono Heiichiro
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 9 Issue: 9 Pages: e002954-e002954
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-002954
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study (2020)
  • Author(s): Kakimi Kazuhiro、Matsushita Hirokazu、Masuzawa Keita、et al.
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 8 Issue: 2 Pages: 2-2
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001185
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Integrative immunogenomic analysis of gastric cancer dictates novel immunological classification and the functional status of tumor‐infiltrating cells (2020)
  • Author(s): Sato Y、Wada I、Odaira K、Hosoi A、Kobayashi Y、Nagaoka K、Karasaki T、Matsushita H、Yagi K、Yamashita H、Fujita M、Watanabe S、Kamatani T、Miya F、Mineno J、Nakagawa H、Tsunoda T、Takahashi S、Seto Y、Kakimi K
  • Journal Title: Clinical & Translational Immunology Volume: 9 Issue: 10 Pages: 9-9
  • DOI: 10.1002/cti2.1194
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of serum cytokine clusters associated with outcomes in ovarian clear cell carcinoma (2020)
  • Author(s): Yabuno A, Matsushita H, Hamano T, Tan TZ, Shintani D, Fujieda N, Tan DSP, Huang RY, Fujiwara K, Kakimi K, Hasegawa K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10 Issue: 1 Pages: 18503-18503
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75536-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Different immunological effects of the molecular targeted agents sunitinib, everolimus and temsirolimus in patients with renal cell carcinoma. (2020)
  • Author(s): Kobayashi Y, Yamada D, Kawai T, Sato Y, Teshima T, Yamada Y, Nakamura M, Suzuki M, Matsumoto A, Nakagawa T, Hosoi A, Nagaoka K, Karasaki T, Matsushita H, Kume H, Kakimi K.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 56 Pages: 999-1013
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.4975
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced Neoantigen Expression Revealed by Longitudinal Multiomics as a Possible Immune Evasion Mechanism in Glioma. (2019)
  • Author(s): Nejo T, Matsushita H, Karasaki T, Nomura M, Saito K, Tanaka S, Takayanagi S, Hana T, Takahashi S, Kitagawa Y, Koike T, Kobayashi Y, Nagae G, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Narita Y, Nagane M, Ueki K, Nishikawa R, Aburatani H, Mukasa A, Saito N, Kakimi K.
  • Journal Title: Cancer Immunol Res Volume: in press Issue: 7 Pages: 1148-1161
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-18-0599
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum Antibody Against NY-ESO-1 and XAGE1 Antigens Potentially Predicts Clinical Responses to Anti?Programmed Cell Death-1 Therapy in NSCLC (2019)
  • Author(s): Ohue Yoshihiro、Kurose Koji、Karasaki Takahiro、Isobe Midori、Yamaoka Takaaki、Futami Junichiro、Irei Isao、Masuda Takeshi、Fukuda Masaaki、Kinoshita Akitoshi、Matsushita Hirokazu、Shimizu Katsuhiko、Nakata Masao、Hattori Noboru、Yamaguchi Hiroyuki、Fukuda Minoru、Nozawa Ryohei、Kakimi Kazuhiro、Oka Mikio
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: 14 Issue: 12 Pages: 2071-2083
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2019.08.008
  • NAID: 120006796543
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Challenges for real-time intraoperative diagnosis of high risk histology in lung adenocarcinoma (2019)
  • Author(s): Takahashi Y, Kuroda H, Oya Y, Matsutani N, Matsushita H, Kawamura M.
  • Journal Title: Thorac Cancer Volume: 10 Issue: 8 Pages: 1663-1668
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neoantigens Are Critical Targets in Naturally and Therapeutically Induced Immune Responses to Cancer (2019)
  • Author(s): Matsushita H, Demachi-Okamura A, Takahashi Y.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho. Volume: 46 Pages: 1372-1376
• [Presentation] マルチオミクソン解析に基づく新たな腫瘍免疫微小環境スコア(TIME score)の開発 (2021)
  • Author(s): 篠原周一，高橋祐介、岡村文子、小室裕康、松井琢哉、大矢由子、黒田浩章、松下博和
  • Organizer: 第25回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] マルチオミクソン解析に基づく腫瘍免疫微小環境スコア（TIME score）の意義 (2021)
  • Author(s): 篠原周一、高橋祐介、小室裕康、松井琢哉、大矢由子、黒田浩章、松下博和
  • Organizer: 第18回日本免疫治療学会学術集会
• [Presentation] 肺癌に対するネオアンチゲンを標的としたがんワクチン療法の開発 (2021)
  • Author(s): 松下博和
  • Organizer: 第18回日本免疫治療学会学術集会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] EGFR変異陰性非小細胞肺癌における腫瘍浸潤リンパ球の標的がん抗原の検索 (2021)
  • Author(s): 高橋祐介、篠原周一、松下博和
  • Organizer: 第38回日本呼吸器外科学会
• [Presentation] HLA-B1501肺癌患者におけるKK-LC-1に対するTCRの取得 (2021)
  • Author(s): 小室裕康、高橋祐介、宮本勇作、松本光善、山本裕崇、白橋幸洋、西田玲奈、宮井まなみ、篠原周一、松井琢哉、岡村文子、福山隆、黒田浩章、松下博和、土井潔、岩田尚
  • Organizer: 第38回日本呼吸器外科学会
• [Presentation] 肺悪性腫瘍のHLA遺伝子多型による疾患感受性と免疫応答の個体差形成メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 松井琢哉, 松下博和, 奥田勝裕, 中西良一
  • Organizer: 第38回日本呼吸器外科学会学術集会
• [Presentation] RNA に基づいた腫瘍免疫微小環境スコア（TIME score）の意義 (2021)
  • Author(s): 篠原周一, 小室裕康, 松井琢哉, 大矢由子, 仲田健男, 高橋祐介, 岡村文子, 坂倉範昭, 黒田浩章, 松下博和
  • Organizer: 第38回日本呼吸器外科学会学術集会
• [Presentation] 肺悪性腫瘍におけるHuman leukocyte antigen (HLA) 遺伝子多型による疾患感受性及び免疫応答の個体差の形成に関するメカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 松井琢哉, 松下博和, 黒田浩章, 坂倉範昭, 高橋祐介, 仲田健男, 大矢由子, 中西良一, 奥田勝裕, 横田圭右, 立松勉, 遠藤克彦, 坂根理司, 小田梨紗
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] マルチオミクス解析に基づいた腫瘍免疫微小環境スコアの意義 (2021)
  • Author(s): 篠原周一、小室裕康、松井琢哉、重松義紀、波戸岡俊三、庄村心、安達勝利、高尾仁二、大塚崇、大矢由子、中田健男、高橋祐介、岡村文子、坂倉範昭、黒田浩章、松下博和
  • Organizer: 第121回 日本外科学会定期学術集会 外科学再興シンポジウム
• [Presentation] ネオアンチゲンを標的としたがんワクチン療法 (2021)
  • Author(s): 松下博和
  • Organizer: 第23回 外科分子細胞治療研究会
  • Invited
• [Presentation] 肺癌に対する抗原特異的がんワクチンの開発 (2020)
  • Author(s): 松下博和
  • Organizer: 第8回 南大阪肺癌分子腫瘍研究会
  • Invited
• [Presentation] Cancer Immunoediting and Identification of Critical Tumor Neoantigens (2020)
  • Author(s): Hirokazu Matsushita
  • Organizer: 日本肉腫学会 オンライン・ライブ特別年次総会
  • Invited
• [Presentation] ネオ抗原の同定と抗原特異的免疫療法の開発 (2020)
  • Author(s): 松下博和
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] ネオアンチゲンを標的としたがん免疫療法 (2020)
  • Author(s): 松下博和
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 腎癌におけるがん免疫療法 (2020)
  • Author(s): 松下博和
  • Organizer: 第29回泌尿器科分子・細胞研究会
• [Presentation] Mutation-derived neoantigens as a promising target for cancer vaccine development (2019)
  • Author(s): Hirokazu Matsushita
  • Organizer: 19th Symposium for Gene Design and Delivery
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Reduced neoantigen expression revealed by longitudinal multiomics as a possible immune evasion mechanism in glioma (2019)
  • Author(s): Hirokazu Matsushita
  • Organizer: 第23回日本がん免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 (2019)
  • Author(s): 松下博和
  • Organizer: がん微小環境の評価と免疫療法の適応症例の選択
  • Invited