| Project/Area Number |
19H03546
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
Nishimura Masaki 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (40322739)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中野 将希 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (00823890)
渡邊 直希 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (60769339)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / リスク遺伝子 / ゲノム編集 / アミロイドβ / FAM3C / APP / 遺伝子発現制御 / 予防的介入 / 先制医療 |
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| Outline of Research at the Start |
孤発性Alzheimer病との連鎖が判明した遺伝子座の多くは非コード領域にあり、遺伝子発現の制御不調を介して発症リスクに影響する。従って、遺伝子発現制御への介入によって発症リスクを軽減できる可能性があり、その追求は先制医療の実現に向けた重要な取組みになる。なかでも、分子病態を惹起するAβの脳内蓄積に対するリスクを軽減することは根源的な病態抑止につながると期待される。本課題では、リスク遺伝子APP, ABCA7, FAM3Cを対象に、転写促進ないし抑制をゲノム改変を伴わずに可能にするCRISPR/dCas9システムの構築と最適化をモデル動物を用いて進め、新たな予防的治療法開発の基礎的知見を得る。
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| Outline of Final Research Achievements |
Prevention or reduction of brain amyloid-beta deposition in the preclinical stage is recognized as essential for the development of disease-modifying therapies for Alzheimer’s disease (AD). According to our previous studies, diminished expression of FAM3C in brain might be a potential risk for amyloid-beta accumulation, whereas interventions to induce FAM3C expression may be beneficial to early AD. CRISPR-deactivated Cas9 has recently emerged as a useful system for genome editing as well as epigenome and transcriptome perturbation. Due to several advantages, it has been widely adopted for a variety of applications. In this project, we have generated CRISPR-dCas9 systems for non-editing transcriptional regulation of AD risk genes, APP and FAM3C. We confirmed successful decrease and increase in APP and FMA3C expression levels in model mouse brains, respectively. This study provides proof-of-concept for clinical application of these CRISPR-dCas9 systems.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
従来の遺伝子治療に比しての優位性は、ゲノム改変を伴わない、オフターゲットが少ない、核酸の不安定性や免疫原性による問題がない、誘導と抑制の両方向デザインができる等である。様々なデザインによる微調節を可能にする可変性を有するところにも創造性が見出せる。一方、Alzheimer病の臨床治験の効果は乏しく、重篤な副作用をみるなど、展望は明るいとは言えない。この状況において、本課題の成果を用い、脳Aβ蓄積のリスクを分子レベルで制御することにより、発症を予防ないし遅延する介入は大きな可能性を示唆する。脳Aβ蓄積は正常老化に伴う認知機能の低下の原因でもあることから、多くの高齢者のQOL向上にも寄与できる。
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