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Impaired essential function of microglia in the pathogenesis of HDLS/ALSP

Research Project

Project/Area Number 19H03571
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

Ikeuchi Takeshi  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 今野 卓哉  新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372)
三浦 健  新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (10838329)
目崎 直実  新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (30838404)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2019: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Keywordsミクログリア / シグナル伝達 / キナーゼ活性 / 大脳白質 / 遺伝子変異 / ドミナントネガティブ / 神経病理学
Outline of Research at the Start

本研究課題では,ミクログリアの本質的な機能破綻を原因とする「一次性ミクログリア病」に着目して研究を進める。HDLS/ALSPは代表的な一次性ミクログリア病であり,ミクログリアの分化および機能維持を調節する鍵分子であるCSF1Rの遺伝子変異を原因とする。申請者は,CSF1R変異を伴うHDLS/ALSP多数例の解析により,HDLS/ALSPにおける臨床・画像的特徴を報告するとともに,ミクログリア異常を示唆する知見を明らかにしてきた。本研究課題ではHDLS/ALSPで生じるCSF1R異常を介したミクログリア機能破綻を剖検脳,患者由来生体試料ならびにモデルマウスを用い多面的にアプローチする。

Outline of Final Research Achievements

In this project, we took a multimodal approach using cultured cells, autopsy brains, and patient-derived biological specimens to investigate microglial dysfunction mediated by CSF1R mutations in HDLS/ALSP, which is caused by an intrinsic defect in microglial function. We showed that CSF1R kinase activity was abolished in cultured cells transfected with mutant CSF1R.In contrast, the kinase activity of the nonpathogenic variant of CSF1R was not different from that of the wild type. Furthermore, we found a significant correlation between the degree of CSF1R kinase activity and ALSP/HDLS phenotypes. Haploinsufficiency is considered to be the main pathogenesis caused by CSF1R mutations, and dominant-negative effects are unlikely.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

一次性ミクログリア病HDLS/ALSPは大脳白質を病変の主座とする希少性神経難病である。根本的な治療法は未確立であり,発症後の症状の進行は速い。HDLS/ALSPの病態は不明な点が多かった。本研究課題では,原因遺伝子CSF1Rがミクログリアにおいて重要な役割を果たしていることに着目し,HDLS/ALSPのミクログリア異常を多面的に明らかにした。この知見を基盤とした,細胞移植療法の検討が進められており,その有効性を示唆する知見が蓄積されている。また,ミクログリアを標的とした治療法は,他の神経疾患にも応用が可能であり,ミクログリアを起点とした種々の神経疾患の病態解明が進むものと思われる。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 6 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 4 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] CSF1R-related leukoencephalopathy caused by R777W and R782C mutations: a report of four cases in Sweden2022

    • Author(s)
      Rosenstein I, Andersen O, Victor D, Englund E, Granlund T, Jood K, Wszolek, ZK, Ikeuchi T, Karrenbauer V
    • Journal Title

      Acta Neurologica Scandinavia

      Volume: 145 Issue: 5 Pages: 599-609

    • DOI

      10.1111/ane.13589

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical literature review of adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP): an orphan neurologic disorder and unmet medical need2022

    • Author(s)
      Papapetropoulos S, Pontius A, Brennan M, Zappia S, Wszolek Z, Eichler F, Lynch D, Koehler W, Schoels L, Hayer S, Konno K, Ikeuchi T, Lund T, Orthmann-Murphy J, Karrenbauer V, Finger E.
    • Journal Title

      Frontiers Neurology

      Volume: 12 Pages: 788168-788168

    • DOI

      10.3389/fneur.2021.788168

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 中枢性希少難病における恒常性ミクログリアの破綻と細胞移植療法の可能性.2021

    • Author(s)
      池内 健,Yusran Ady Fitrah,朱 斌
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌

      Volume: 156 Pages: 225-229

    • NAID

      130008060070

    • Related Report
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  • [Journal Article] Biallelic hypomorphic mutations in CSF1R associated with fatal childhood neurodegeneration.2020

    • Author(s)
      Tamhankar PM, Zhu B, Tamhankar VP, Withbawkar SM, Seabra L, Livingston J, Ikeuchi T, Crow YJ.
    • Journal Title

      Neuropediatrics

      Volume: 51 Issue: 04 Pages: 302-306

    • DOI

      10.1055/s-0040-1702161

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Sporadic Japanese case of adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia caused by a de novo p.Phe849del mutation in CSF1R.2020

    • Author(s)
      Senzaki S, Miura S, Ochi M, Kato T, Okada T, Matsumoto S, Shiraoka A, Ochi H, Igase M, Kitazawa R, Zhu B, Ikeuchi T, Ohyagi Y
    • Journal Title

      Neurology Clinical Neuroscience

      Volume: 8 Issue: 2 Pages: 96-98

    • DOI

      10.1111/ncn3.12367

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  • [Journal Article] A sporadic case of young-onset rapidly progressive dementia with a novel frameshift mutation in exon 3 of the CSF1R gene.2019

    • Author(s)
      Kawazoe T, Abe K, Ikeuchi T, Miura T, Mezaki N, Tsukamoto T, Takahashi Y
    • Journal Title

      Neurology Clinical Neuroscience

      Volume: 7 Issue: 2 Pages: 103-104

    • DOI

      10.1111/ncn3.12259

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  • [Journal Article] Remarkable behavioral signs and progressive non-fluent aphasia in a patient with adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP)2019

    • Author(s)
      Funayama M, Sugihara M, Takata T, Mimura M, Ikeuchi T.
    • Journal Title

      Psychogeriatrics

      Volume: 2019 Issue: 3 Pages: 282-285

    • DOI

      10.1111/psyg.12387

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      2019 Annual Research Report
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  • [Journal Article] ミクログリアの機能破綻を原因とする一次性ミクログリオパチー2019

    • Author(s)
      池内 健,朱 斌
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 37 Pages: 2926-2930

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      朱斌,Yusran Ady Fitrah, Liu Lixin, 樋口陽,原範和,月江珠緖,今野卓哉,春日健作,宮下哲典,池内 健.
    • Organizer
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      池内 健
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      池内 健
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      第61回日本神経学会
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      池内 健
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      第63回日本神経化学会
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  • [Presentation] 一次性ミクログリア病:病態研究の進歩と新規治療法2020

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      池内 健
    • Organizer
      第32回日本神経免疫学会学術集会
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    • Invited
  • [Presentation] CSF1RバリアントのキナーゼアッセイによるCSF1R関連脳症の発症機序解明2020

    • Author(s)
      朱 斌,Liu Lixin,樋口 陽,Yusran Ady Fitrah,三浦 健,目崎直実,原 範和,月江珠緖,今野卓哉,春日健作,宮下哲典,池内 健
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
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  • [Book] 成人発症大脳白質変性症.脳神経内科診断ハンドブック2021

    • Author(s)
      池内 健
    • Total Pages
      603
    • Publisher
      中外医学社
    • ISBN
      9784498328785
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  • [Book] Annual Review神経20192019

    • Author(s)
      今野卓哉,野崎洋明,池内 健,小野寺理
    • Publisher
      中外医学社
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      2019 Annual Research Report

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Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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