Relationship between myu-opioid receptor and neuronal alterations in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia

• Project/Area Number: 19H03580
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Hashimoto Takanori 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (40249959)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 紀本 創兵 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00405391)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥14,820,000 (Direct Cost: ¥11,400,000、Indirect Cost: ¥3,420,000); Fiscal Year 2021: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2019: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: 死後脳 / パルブアルブミン / ソマトスタチン / アクチン関連 / μオピオイド受容体 / 錐体ニューロン / 作業記憶 / ネットワーク / 血管作動性腸管ペプチド / ヒト死後脳 / 遺伝子発現 / 死後脳研究 / 霊長類モデル / 発達 / 背外側前頭前野

Outline of Research at the Start

統合失調症の前頭前野では、抑制性介在ニューロンの特定のサブタイプに発達過程の異常を反映する機能低下が存在し認知機能障害に関与していると考えられる。本研究では、介在ニューロンに発現しその神経伝達を制御するμ型オピオイド受容体(MOR)と、統合失調症患者の前頭前野で認められる特定の介在ニューロンサブタイプの変化の病態における関係を、ヒト死後脳および霊長類の発達モデルの解析を通して解明し、MORシグナルを利用した認知機能障害にたいする新規治療法の開発に役立てる。

Outline of Final Research Achievements

In the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) of subjects with schizophrenia (SZ), alterations have been reported for cortical inhibitory neuron subtypes that express parvalbunmin (PV) or somatostatin (SST). The μ-type opioid receptor (MOR), which was shown to be enriched in PV and SST neurons and regulates neurotransmission by these neurons, was found to be upregulated in DLPFC of SZ subjects. Here, we tried to clarify 1) neuron types that express MOR, 2) MOR upregulation in other psychiatric diagnoses and 3) relationship between MOR upregulation and alterations of cortical neurons in SZ. We found that excitatory pyramidal neurons also express MOR and MOR was upregulated in major repression. Alteration in MOR expression was negatively correlated with expression of SST as well as RPC3 and CDC42, which regulate dendritic spines of pyramidal neurons, suggesting that MOR is associated with alterations of inhibitory as well as excitatory neurons in DLPFC of SZ subjects.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

統合失調症では、認知機能に中心的役割を果たす前頭前野において、抑制性介在ニューロンに属するPVニューロン及びSSTニューロン、そして興奮性の錐体ニューロンの変化が報告されている。本研究では、統合失調症の前頭前野で発現の増加が認められるμ型オピオイド受容体（MOR）が、これらのニューロンに広く発現すること、SSTニューロン及び錐体ニューロンの変化と負の相関を示すことが明らかになった。統合失調症におけるMORの増加は、SSTニューロンおよび錐体ニューロンの変化の分子メカニズムに関連すると考えられる。本研究の成果は難治性の認知機能障害の病態メカニズムとそれに基づいた治療法の開発に役立つ可能性がある。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ピッツバーグ大学精神医学部門(米国)
• [Journal Article] Expression of actin- and oxidative phosphorylation-related transcripts across the cortical visuospatial working memory network in unaffected comparison and schizophrenia subjects. (2022)
  • Author(s): Kimoto S, Hashimoto T, Berry KJ, Tsubomoto M, Yamaguchi Y, Enwright JF, Chen K, Kawabata R, Kikuchi M, Kishimoto T, Lewis DA.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: - Issue: 12 Pages: 2061-2070
  • DOI: 10.1038/s41386-022-01274-9
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research