CAR-T療法と微小環境標的内用放射線療法の融合によるがん治療革新研究

• Project/Area Number: 19H03606
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University (2021-2023); Osaka University of Pharmaceutical Sciences (2019-2020)
• Principal Investigator: 天滿 敬 大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (90378787)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 直哉 大阪医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80756172) ; 藤森 功 大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (70425453) ; 秋澤 宏行 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90311795) ; 尾江 悟 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90756107) ; 平田 雅彦 大阪薬科大学, 薬学部, 講師 (00268301)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 内用放射線療法 / 免疫療法 / がん微小環境 / FABP4

Outline of Research at the Start

血液がんに劇的な治療効果を示すCAR-T療法の固形がんへの適用法開発が切望されている。本研究では、がん細胞への送達障壁となるがん組織間質を選択的に障害しがん微小環境を弱体化することで、固形がんへのCAR-T治療奏功を目指す。具体的には、近年がん治療標的としても注目されるがん関連脂肪細胞・マクロファージを標的とした内用放射線治療用薬剤を開発し、別途構築する膜型マトリックスメタロプロテアーゼ標的CAR-T療法との組み合わせによる治療効果を調べる。

Outline of Annual Research Achievements

１．がん関連脂肪細胞（CAA）を標的とする内用放射線治療用薬剤開発
本研究項目では、CAA内に高発現しがん細胞の増殖や転移能の亢進に関与する脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク質（FABP4）を標的とした薬剤の開発を進めている。本年度は昨年度に引き続き、これまでに研究代表者らが開発したFABP4標的放射性ハロゲン標識プローブの構造を基に、その物性改善を目指した誘導体化合物の放射性フッ素標識を行った。しかし今年度新たに設計した化合物についてピナコールボラン前駆体と銅触媒を用いた放射性フッ素標識反応を試みた結果、高い放射化学的変換率で目的化合物を得ることは出来なかった。

２．がん関連マクロファージ（TAM）を標的とする内用放射線治療用薬剤開発
TAMは腫瘍の発生、進行、転移を制御することが明らかとなり、最近がん治療標的として大きな注目を集めている。TAMは主にM2マクロファージと考えられることから、本研究項目では、M2マクロファージあるいはM1からM2への分極を制御する分子を標的とした薬剤開発を進めている。本年度は、昨年度に引き続きp38αを標的とする放射性フッ素標識プローブ開発に取り組み、放射化学的変換率の向上とそれに引き続く基本的な有効性評価を終了した。加えて、STAT3標的放射性フッ素標識プローブについても開発を進め、高い放射化学的変換率での標識合成とそれに引き続くインビボでの有効性評価を終了した。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Radiobrominated probe targeting activated p38α in inflammatory diseases (2022)
  • Author(s): Hashimoto T, Kondo N, Makino A, Kiyono Y, Temma T.
  • Journal Title: Ann Nucl Med Volume: 36 Issue: 10 Pages: 845-852
  • DOI: 10.1007/s12149-022-01764-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of radioiodinated pyrimidinopyridone derivatives as targeted imaging probes of activated p38α for single photon emission computed tomography (2021)
  • Author(s): Hashimoto T, Kondo N, Hirata M, Temma T
  • Journal Title: Ann Nucl Med Volume: 35 Issue: 12 Pages: 1293-1304
  • DOI: 10.1007/s12149-021-01669-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Radioiodinated bicyclic RGD peptide for imaging integrin αvβ3 in cancers (2020)
  • Author(s): Kondo Naoya、Wakamori Keita、Hirata Masahiko、Temma Takashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 528 Issue: 1 Pages: 168-173
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and evaluation of novel radioiodinated anthranilate derivatives for in vivo imaging of vascular endothelial growth factor receptor with single photon emission computed tomography (2020)
  • Author(s): Hirata M, Asano A, Magata Y, Ohmomo Y, Temma T
  • Journal Title: Annals of Nuclear Medicine Volume: - Issue: 7 Pages: 486-495
  • DOI: 10.1007/s12149-020-01475-6
  • NAID: 120007143501
  • Peer Reviewed
• [Presentation] STAT3を標的としたPET用イメージングプローブの有効性評価に関する検討 (2024)
  • Author(s): 宮崎杏奈、飯尾友李佳、金井泰和、若森恵太、水口芹奈、二木未来哉、平野楓子、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] STAT3を標的としたSPECT用イメージングプローブの合成と評価 (2024)
  • Author(s): 林 舞子、宮崎杏奈、高橋寛翔、若森惠太、水口芹奈、二木未来哉、平野楓子、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] 活性酸素種の核医学イメージングのための放射性ヨウ素標識プローブの開発 (2024)
  • Author(s): 水口芹奈、宮崎杏奈、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] シグナル伝達兼転写活性化因子3のPETイメージングを目的とした[18F]KYZ3の開発に関する研究 (2023)
  • Author(s): 天滿 敬、宮崎杏奈、金井泰和、若森恵太、高田慎也、平野楓子、近藤直哉
  • Organizer: 第17回日本分子イメージング学会総会・学術集会
• [Presentation] 自己集合による細胞内滞留を指向したメラノーマ標的BNCT/SPECT用薬剤の開発 (2023)
  • Author(s): 森崎七海、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 第35回バイオメディカル分析科学シンポジウム
• [Presentation] 生体内MMPのインビボイメージングのための分子プローブ開発研究 (2023)
  • Author(s): 天満 敬
  • Organizer: 第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [Presentation] ポジトロン断層撮像法による活性化p38αイメージングのための放射性フッ素標識R1487の合成 (2023)
  • Author(s): 二木未来哉、金井泰和、若森恵太、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 第73回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] 脂肪酸結合タンパク質4のPETイメージングのための[18F]dFTAP1の合成に関する基礎的検討 (2023)
  • Author(s): 若森恵太、宮崎杏奈、金井泰和、田口ありさ、大田洋一郎、尾江 悟、秋澤宏行、切畑光統、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] がん微小環境評価のためのSTAT3標的PET用イメージングプローブの開発に関する基礎的検討 (2023)
  • Author(s): 宮崎杏奈、石松花蓮、西川侑里、金井泰和、若森恵太、高田慎也、平野楓子、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 線維芽細胞活性化タンパク質を標的としたSPECTイメージングのための[111In]In-FAPI-04の合成に関する検討 (2022)
  • Author(s): 水口芹奈、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 第72回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] ポジトロン断層撮像法による活性化p38αイメージングのための放射性フッ素標識R1487の合成に関する検討 (2022)
  • Author(s): 二木未来哉、近藤直哉、金井泰和、天滿 敬
  • Organizer: 第72回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] トリアゾロピリミジノン骨格を有する脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク質標的プローブの改善に関する検討 (2022)
  • Author(s): 田口ありさ、近藤直哉、薗田珠実、尾江 悟、秋澤宏行、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] Fatty acid binding protein-4標的PETプローブの開発に向けた新規フッ化アリール結合triazolopyrimidine誘導体の合成 (2021)
  • Author(s): 尾江 悟、田中裕之、佐藤隆浩、水野雄貴、宿里充穗、近藤直哉、天滿 敬、秋澤宏行
  • Organizer: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] STAT3標的放射性分子イメージングプローブの開発に向けた基礎検討 (2021)
  • Author(s): 石松花蓮、近藤直哉、西川侑里、天滿 敬
  • Organizer: 第71回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] ピリミジノピリドン骨格を有する新規放射性臭素標識p38α標的プローブの開発 (2021)
  • Author(s): 橋本知行、近藤直哉、牧野 顕、清野 泰、天滿 敬
  • Organizer: 第61回日本核医学会学術総会
• [Presentation] ピリミジノピリドン誘導体の p38α 標的プローブとしての有効性に及ぼす標識位置の影響に関する検討 (2021)
  • Author(s): 橋本知行、中井那美、吉田直史、近藤直哉、平田雅彦、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] ボロン酸検出用蛍光センサーの開発を目的とした 2-(2-pyridyl)phenol 誘導体の合成及び評価 (2021)
  • Author(s): 高田慎也、近藤直哉、萩森政頼、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] インテグリンαVβ3を標的とした放射性ヨウ素標識二環性RGDペプチドプローブの開発 (2020)
  • Author(s): 近藤 直哉、天滿 敬
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] BNCT用薬剤4-ボロノフェニルアラニンとその位置異性体の腫瘍集積性比較 (2020)
  • Author(s): 平野楓子、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 第70回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] 不安定性動脈硬化プラークを標的とした中分子型および高分子型イメージング剤の開発戦略 (2020)
  • Author(s): 天滿 敬
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] p38αイメージングプローブ[123/125I]FICのテレピン油誘発炎症モデルマウスを用いた有効性評価 (2020)
  • Author(s): 橋本知行、平田雅彦、竹口温子、花薗 楓、柿坂隆志、吉田直史、渡邊裕之、飯國慎平、小野正博、大桃善朗、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] ホウ素中性子捕捉療法のためのCHP-ホウ酸カルシウムナノ粒子の開発に関する基礎的検討 (2020)
  • Author(s): 高田慎也、平田雅彦、勝野 宥、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 3-ボロノフェニルアラニンのLAT1標的BNCT用薬剤としての有効性評価 (2020)
  • Author(s): 平野楓子、近藤直哉、山下満帆、平田雅彦、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 肺がんにおけるT790M変異EGFRを検出可能とするSPECT用イメージングプローブの合成 (2020)
  • Author(s): 甲斐研吾、平田雅彦、栗本健太、近藤直哉、天滿 敬
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 慢性閉塞性肺疾患の非侵襲的質的診断のための核医学分子イメージングプローブ開発 (2019)
  • Author(s): 天滿 敬
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
  • Invited
• [Presentation] 中枢疾患治療用HDAC阻害剤の有効性評価のための新規放射性プローブの合成 (2019)
  • Author(s): 山元喬史、平田雅彦、平田佳之、近藤直哉、谷口雅彦、上里新一、天滿 敬
  • Organizer: 第14回日本分子イメージング学会総会・学術集会
• [Presentation] ヒト上皮成長因子受容体2を標的とする新規SPECT 用分子イメージングプローブの開発に関する基礎的検討 (2019)
  • Author(s): 黒川璃子、平田雅彦、富永桃子、木戸凪子、近藤直哉、大桃善朗、天滿 敬
  • Organizer: 第14回日本分子イメージング学会総会・学術集会
• [Presentation] 新規p38α 標的炎症イメージングプローブ123I-FIC のin vivo 有効性評価 (2019)
  • Author(s): 竹口温子、橋本知行、平田雅彦、花薗楓、柿坂隆志、吉田直史、近藤直哉、大桃善朗、天滿敬
  • Organizer: 第14回日本分子イメージング学会総会・学術集会
• [Presentation] ホウ素中性子捕捉療法への適用を目指したホウ酸カルシウムナノ粒子の開発 ―モデル動物を用いた腫瘍集積性評価― (2019)
  • Author(s): 高田慎也、近藤直哉、勝野 宥、平田雅彦、天滿 敬
  • Organizer: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] 分子イメージングに基づく非侵襲的インビボ機能分析 (2019)
  • Author(s): 天滿 敬
  • Organizer: 日本分析化学会近畿支部第3回支部講演会
  • Invited
• [Presentation] Development a p38α imaging probe for qualitative diagnosis of inflammation diseases (2019)
  • Author(s): Tomoyuki Hashimoto, Masahiko Hirata, Atsuko Takeguchi, Kaede Hanazono, Ryuji Kakisaka, Naofumi Yoshida, Hiroyuki Watanabe, Shimpei Iikuni, Masahiro Ono, Yoshiro Ohmomo, Naoya Kondo, Takashi Temma
  • Organizer: Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 66th Annual Meeting