Project/Area Number |
19H03606
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University (2021-2023) Osaka University of Pharmaceutical Sciences (2019-2020) |
Principal Investigator |
天滿 敬 大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (90378787)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 直哉 大阪医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80756172)
藤森 功 大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (70425453)
秋澤 宏行 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90311795)
尾江 悟 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90756107)
平田 雅彦 大阪薬科大学, 薬学部, 講師 (00268301)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
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Keywords | 内用放射線療法 / 免疫療法 / がん微小環境 / FABP4 |
Outline of Research at the Start |
血液がんに劇的な治療効果を示すCAR-T療法の固形がんへの適用法開発が切望されている。本研究では、がん細胞への送達障壁となるがん組織間質を選択的に障害しがん微小環境を弱体化することで、固形がんへのCAR-T治療奏功を目指す。具体的には、近年がん治療標的としても注目されるがん関連脂肪細胞・マクロファージを標的とした内用放射線治療用薬剤を開発し、別途構築する膜型マトリックスメタロプロテアーゼ標的CAR-T療法との組み合わせによる治療効果を調べる。
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Outline of Annual Research Achievements |
1.がん関連脂肪細胞(CAA)を標的とする内用放射線治療用薬剤開発 本研究項目では、CAA細胞内に高発現し、がん細胞の増殖や転移能の亢進に関与する脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク質(FABP4)をターゲットとした薬剤の開発を進めている。本年度は、これまでに研究代表者らが開発したFABP4標的放射性ハロゲン標識プローブ(18F-FTAP1、123/125I-TAP1)の構造を基に、その物性改善を目指した誘導体化合物の放射性フッ素標識を行った。その結果、ピナコールボラン前駆体と銅触媒を用いた放射性フッ素標識反応により、高い放射化学的変換率で目的化合物を得ることに成功した。高い標的親和性を認めた別の化合物についても同様にピナコールボラン前駆体を合成し、安定同位体のフッ素を用いたフッ素化反応検討を開始した。
2.がん関連マクロファージ(TAM)を標的とする内用放射線治療用薬剤開発 TAMは腫瘍の発生、進行、転移を制御することが明らかとなり、最近がん治療標的として大きな注目を集めている。TAMは主にM2マクロファージと考えられることから、本研究項目では、M2マクロファージあるいはM1からM2への分極を制御する分子を標的とした薬剤開発を進めている。本年度は、昨年度までのp38αを標的とする放射性ヨウ素・臭素標識プローブ開発の実績に基づき、新たに放射性フッ素標識プローブ開発に取り組み、低収率ながらも目的とする放射性フッ素標識プローブの合成に成功した。加えて、STAT3標的放射性ハロゲン標識プローブについても開発を進め、ピナコールボラン前駆体と銅触媒を用いた放射性フッ素標識反応により、高い放射化学的収率で目的化合物を得ることに成功した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
6.研究実績の概要に記載の通り、CAA標的薬剤開発ではFABP4を標的とした種々の誘導体設計・合成を進めいくつかの有望なハロゲン導入化合物を見い出し、実際に一部の化合物で放射性フッ素標識に成功した。TAM標的薬剤開発ではp38αを標的とした有望な放射性ハロゲン標識プローブの開発に成功し、STAT3を標的とした新たな放射性ハロゲン標識プローブについても実際に放射性フッ素標識に成功した。 以上より、本研究課題4年目の進捗状況はおおむね順調と考えている。
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Strategy for Future Research Activity |
1.CAAを標的とする内用放射線治療用薬剤開発 本研究項目では、これまでに得られている結果を受けて、より有効と考えられる誘導体の合成・評価を進めていく。有望な化合物群について、細胞膜透過性やFABPサブタイプ選択性などのインビトロ評価を進めていく。さらに、インビトロ評価と並行してピナコールボラン標識前駆体を合成し、放射性ハロゲン標識検討を行う。得られた標識体を用いて、脂溶性や血漿中安定性などの基礎的な物性評価を行うとともに、モデル動物を用いて体内動態や血中クリアランスを調べる。得られた結果は常に分子設計にフィードバックし、限られた研究期間の中でさらなる物性の改善検討を継続することで、有効なCAA標的薬剤の創出につなげる。
2.TAMを標的とする内用放射線治療用薬剤開発 本研究項目では、これまでに得られている結果を受けてさらなるインビボ評価を推進し、M2マクロファージを標的とした薬剤としての有効性と可能性を調べていく。STAT3標的プローブについては標識合成プロトコルの最適化を完了次第、インビトロ・インビボ評価へ展開する。マクロファージの分極とSTAT3発現・活性との関連性評価と合わせて、開発するSTAT3標的プローブの集積性評価を行う。結果を設計にフィードバックし、限られた研究期間の中でさらなる物性の改善検討を継続することで、有効なTAM標的薬剤の創出につなげる。
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