Unraveling mechanism of pathogenesis in CHAREGE syndrome using iPSC-derived brain organoid
Project/Area Number |
19H03623
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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Research Institution | Keio University |
Principal Investigator |
神山 淳 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30437511)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
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Keywords | iPS細胞 / CHARGE症候群 / 脳オルガノイド / iPS細胞由来脳オルガノイド / エンハンサー制御 / CHARGE症候群 / iPS細胞由来脳オルガノイド溝田 / 1細胞RNA-Seq / 1細胞ATAC-Seq |
Outline of Research at the Start |
CHARGE症候群は複数の臓器において発達異常や発生異常が見出される疾患である。その原因遺伝子CHD7はエンハンサー制御を司る遺伝子であり、中枢神経系においては神経系特異的エンハンサー領域においてその活性を制御する因子である。本研究課題においては脳オルガノイドを用い、CHARGE症候群の中枢神経系症状を詳細に解析し、エピゲノム制御による治療法開発への基礎的基盤を構築する。
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Outline of Annual Research Achievements |
CHARGE症候群はクロマチンリモデリング因子CHD7の変異を原因とし、複数の臓器における発達異常や発生異常が見出される疾患である。CHD7は中枢神経系に存在する神経前駆細胞においてエンハンサー制御を司る遺伝子であり、その標的領域におけるエピゲノム制御の本態の解明はヒト神経発生を理解する上で重要である と考えられる。本研究ではヒトiPS細胞を用いた手法を採用し、CHARGE症候群患者由来iPS細胞を用いた脳オルガノイドにおいて組織学的異常を見出している。ま た、分子機構の解明としては1細胞レベルでの解析を可能とする1細胞RNA-Seqや1細胞ATAC-Seqの手法を採用している。本年度はCHD7の細胞特異的な標的の制御機構として組織特異的なpioneer因子と結合を介してエンハンサー制御を規定することを報告した。また、昨年度確立した脳オルガノイド成熟化手法を用いた解析を実施し、従来法では解析が難しかったグリア系細胞に与える影響の解析を開始した。CHD7の共役因子として見出した因子に関しては表現型解析の過程で核内局在が相分離により規定される可能性を見出した。特にエンハンサー領域に与える影響が大きいことから、今後はCHD7の活性制御との関連を解析する。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CHD7の機能制御における機構の一つとして組織特異的因子の関与が明らかとなった。また、現在解析に注力している因子は組織特異的因子との共役と協調的に作用し、中枢神経系のエンハンサー制御を担っていると想定されるため、本研究結果により、エンハンサー制御機構の新たな側面を解析可能である。また、新規脳オルガノイド技術はグリア細胞系への解析が可能となっており、CHARGE症候群に対しての新規病態モデルとして確立されることが期待される。
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Strategy for Future Research Activity |
今後は研究計画の最終年度に向け、現在までに蓄積した知見を統合し、CHARGE症候群に対する新規病態メカニズムを提唱したいと考えている。
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Report
(4 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Coupling of angiogenesis and odontogenesis orchestrates tooth mineralization in mice2022
Author(s)
Matsubara T, Iga T, Sugiura Y, Kusumoto D, Sanosaka T, Tai-Nagara I, Takeda N, Fong GH, Ito K, Ema M, Okano H, Kohyama J, Suematsu M, *Kubota Y.
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 219
Issue: 4
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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