Unraveling mechanism of pathogenesis in CHAREGE syndrome using iPSC-derived brain organoid
| Project/Area Number |
19H03623
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
神山 淳 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30437511)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
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| Keywords | iPS細胞 / エピジェネティクス / CHARGE症候群 / 脳オルガノイド / iPS細胞由来脳オルガノイド / エンハンサー制御 / ＣHARＧE症候群 / iPS細胞由来脳オルガノイド溝田 / 1細胞RNA-Seq / 1細胞ATAC-Seq |
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| Outline of Research at the Start |
CHARGE症候群は複数の臓器において発達異常や発生異常が見出される疾患である。その原因遺伝子CHD7はエンハンサー制御を司る遺伝子であり、中枢神経系においては神経系特異的エンハンサー領域においてその活性を制御する因子である。本研究課題においては脳オルガノイドを用い、CHARGE症候群の中枢神経系症状を詳細に解析し、エピゲノム制御による治療法開発への基礎的基盤を構築する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
CHARGE症候群は、クロマチンリモデリング因子であるCHD7遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、この変異は複数の臓器の発達異常に関与しています。研究代表者はCHD7が中枢神経系の神経前駆細胞におけるエンハンサー制御に重要な役割を担っており、その機能解析がヒトの神経発生の理解に不可欠であると考え、本研究課題を実施した。特にその標的遺伝子のエピゲノム制御機構の解明を目指し、CHARGE症候群患者由来のiPS細胞を使用し、脳オルガノイドモデルを通じて解析を実施した。方法としてはCHARGE症候群患者由来のiPS細胞を用いた脳オルガノイドを介した組織学的な異常や一細胞レベルでのRNA-SeqとATAC-Seqを利用して、CHD7の標的遺伝子とエピゲノムの状態を解析した。本研究課題の研究を通じて、 CHD7が組織特異的なpioneer因子と結合し、エンハンサーの活性化を調節するメカニズムが存在すること、また、グリア細胞の成熟異常があることを見出した。また、興味深いことにCHD7と共役する新規の因子Xを見出し、この因子がCHD7の活性調節を担っていることを見出した。特に因子Xは核内において液滴を形成し、その形成は特に神経前駆細胞において増強されていた。特に因子Xは生化学的な解析から転写活性化に関わる因子を液滴形成を介して濃縮し、CHD7などの転写活性に関して正の制御を伊なっていることを見出した。因子Xに関してこの液滴形成に関わる機能を阻害することによりCHARGE症候群患者由来iPS細胞と同様の表現型を示すことが明らかとなり、CHD7の動作機構に関して新たな機構が存在することが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(5 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Human-induced pluripotent stem cell-derived neural stem/progenitor cell ex vivo gene therapy with synaptic organizer CPTX for spinal cord injury2024
Author(s)
Saijo Y, Nagoshi N, Kawai M, Kitagawa T, Suematsu Y, Ozaki M, Shinozaki M, Kohyama J, Shibata S, Takeuchi K, Nakamura M, Yuzaki M, Okano H.
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Journal Title
Stem Cell Reports.
Volume: 19
Issue: 3
Pages: 100393-100393
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Coupling of angiogenesis and odontogenesis orchestrates tooth mineralization in mice2022
Author(s)
Matsubara T, Iga T, Sugiura Y, Kusumoto D, Sanosaka T, Tai-Nagara I, Takeda N, Fong GH, Ito K, Ema M, Okano H, Kohyama J, Suematsu M, *Kubota Y.
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 219
Issue: 4
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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