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Investigation of the cardiomyocyte-specific DNA damage response

Research Project

Project/Area Number 19H03662
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 53020:Cardiology-related
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

NAITO Atsuhiko  東邦大学, 医学部, 教授 (10588891)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Keywords心筋細胞 / DNA損傷応答 / SWI/SNF複合体 / DNA損傷 / 細胞種間差 / CRISPR/Cas9 / トランスポゾン / miniSOG / 光遺伝学 / LINE-1 / SINE-1
Outline of Research at the Start

心筋細胞は細胞内で発生する活性酸素種(ROS)によるDNA損傷が引き金となって生後すぐに分裂増殖能を喪失する。心筋細胞はまた、細胞内で大量に発生するROSによるDNA損傷にも細胞死を選択することなく、場合によってはDNA損傷を蓄積して生涯にわたって個体の生命を支え続ける。これら二つのDNA損傷に対する反応は、いずれも通常の分裂細胞で認められるものとは異なる心筋細胞特有の反応である。本研究の目的は、DNA損傷を時間的・空間的・定量的に制御可能な実験系を構築することで、心筋細胞特有のDNA損傷応答機構を明らかにし、そのメカニズムを解明することである。

Outline of Final Research Achievements

We hypothesized that cardiomyocyte-specific DNA damage response play a role in cell cycle exit of cardiomyocyte after birth. To test this hypothesis, we tried to develop a system that could reproducibly and controllably induce DNA damage in myocardial cells and non-myocardial cells using genetic engineering techniques. However, we were unable to develop a system with sufficient reproducibility.
On the other hand, through the observations made during the course of the initial research plan, we discovered that the SWI/SNF complex controls the division and proliferation of myocardial cells to the opposite direction in an ATPase subunit-specific manner. We are convinced that this chromatin remodeling complex ATPase subunit-specific regulation of DNA damage response and gene regulation is involved in the mechanism by which cardiomyocytes exit the cell cycle after birth.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

心筋細胞が生後に分裂増殖を停止する仕組みを明らかにすることで、心筋細胞を細胞周期に復帰させて分裂増殖を誘導する新たな再生医療の開発につながる可能性がある。また、がん細胞に対して心筋細胞が細胞周期を離脱する仕組みを導入する技術を開発できればがんに対する新たな治療法となる可能性がある。さらに、心筋細胞がROSによる持続的なDNA損傷に対して細胞死や細胞老化を引き起こすことなく機能を保ち続ける仕組みを明らかにすることで老化に関連する疾患の治療法開発につながる可能性がある。

Report

(5 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2023 2020 2019

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Cardiac dopamine D1 receptor triggers ventricular arrhythmia in chronic heart failure2020

    • Author(s)
      Yamaguchi Toshihiro、Sumida Tomokazu S.、Nomura Seitaro、Satoh Masahiro、Higo Tomoaki、Ito Masamichi、Ko Toshiyuki、Fujita Kanna、Sweet Mary E.、Sanbe Atsushi、Yoshimi Kenji、Manabe Ichiro、Sasaoka Toshikuni、Taylor Matthew R. G.、Toko Haruhiro、Takimoto Eiki、Naito Atsuhiko T.、Komuro Issei
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 4364-4364

    • DOI

      10.1038/s41467-020-18128-x

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Activation of DNA Damage Response and Cellular Senescence in Cardiac Fibroblasts Limit Cardiac Fibrosis After Myocardial Infarction2019

    • Author(s)
      Shibamoto Masato、Higo Tomoaki、Naito Atsuhiko T.、Nakagawa Akito、Sumida Tomokazu、Okada Katsuki、Sakai Taku、Kuramoto Yuki、Yamaguchi Toshihiro、Ito Masamichi、Masumura Yuki、Higo Shuichirou、Lee Jong-Kook、Hikoso Shungo、Komuro Issei、Sakata Yasushi
    • Journal Title

      International Heart Journal

      Volume: 60 Issue: 4 Pages: 944-957

    • DOI

      10.1536/ihj.18-701

    • NAID

      130007684141

    • ISSN
      1349-2365, 1349-3299
    • Year and Date
      2019-07-30
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 抗がん薬による心血管毒性2023

    • Author(s)
      内藤篤彦
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] SWI/SNF複合体による細胞分化の制御2023

    • Author(s)
      内藤篤彦
    • Organizer
      第 19回 5学部合同学術集会プログラム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] iPS細胞由来心筋細胞を利用した創薬研究2020

    • Author(s)
      内藤篤彦
    • Organizer
      第41回日本臨床薬理学会学術総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] iPS細胞を利用した創薬研究2020

    • Author(s)
      内藤篤彦
    • Organizer
      日本小児心筋疾患学会第29回学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2024-01-30  

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