| Project/Area Number |
19H03693
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
HONDA HIROAKI 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
世良 康如 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40836532)
本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 特任教授 (70238814)
中田 雄一郎 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (90793430)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2019: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | UTX / ヒストン修飾因子 / 脱メチル化活性 / 造血幹細胞 / 造血器腫瘍 / UTY / エピジェネティクス / ヒストン脱メチル化 / UTX、UTY / ヒストンH3K27 / ヒストンメチル化・脱メチル / COMPASS-like complex / ヒストンメチル化・脱メチル化 / UTX, UTY |
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| Outline of Research at the Start |
ヒストン修飾は造血幹細胞機能に重要であり、その脱制御は造血器腫瘍発症に関与する。UTXはX染色体特異的ヒストン修飾因子であり、様々な造血器腫瘍で変異を認める。この研究では、UTXの１）ヒストンH3K27脱メチル化、および２）COMPASS-like complexを介したヒストンH3K4メチル化、という異なる機能について、遺伝子改変マウスを作製し造血系を中心に解析する。また、UTXのY染色体相補体で脱メチル化活性を欠くUTYの機能欠失マウスも作製し、解析を行う。得られた結果は、造血幹細胞制御におけるヒストン修飾の意義およびその脱制御による造血器腫瘍発症機構に新たな知見を与えると期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
To analyze demethylase-dependent and -independent roles of UTX, a histone modifier, in hematopoiesis, we generated mice which express wild-type UTX at steady-state and inducibly express a UTX mutant lacking its demethylase activity (DD) or a UTX mutant lacking its protein-binding domain (ΔTPR). We analyzed the expression of DD or ΔTPR in hematopoietic cells after induction, but we could not detect obvious expression of both proteins. This suggests the possibilities that 1) induction efficiency is not high enough or 2) hematopoietic cells expressing DD or ΔTPR can hardly survive, and we are currently analyzing both possibilities.
In addition, since UTX exists on the X chromosome, we also generated mice lacking UTY, the Y chromosome homologue of UTX. Mice lacking UTY were normally born and we confirmed the absence of UTY protein.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ヒストン修飾因子UTXは白血病を含む悪性腫瘍で変異を認めるが、脱メチル化活性依存性、非依存性のどちらが重要であるかは不明である。この問題を解決する目的で、我々は誘導可能に脱メチル化活性を欠失したUTX変異体（DD）または蛋白質結合部位を欠失したUTX変異体（ΔTPR）を発現するマウスを作製した。しかし、造血細胞を用いた解析ではDD、ΔTPRの発現は認められず、造血細胞機能や造血器腫瘍発症における脱メチル化活性の役割は今後の課題と考えられる。また、UTXはX染色体に存在するためY染色体における相補体UTYの欠失マウスも作製した。このUTY欠損マウスは、UTYの機能解析に有用なモデルと期待される。
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