Analysis of the mechanism of remote pathological effects caused by impaired insulin signaling in adipocytes

• Project/Area Number: 19H03709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Wataru Ogawa 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40294219)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2020: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2019: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: インスリン抵抗性 / ２型糖尿病 / 脂肪肝 / LTB4 / インスリン / 炎症 / 脂肪細胞 / LTA4H / 脂肪細胞健康的増大 / 脂質メディエーター / 脂肪組織 / 非スコール性脂肪性肝炎 / FoxO1 / Leukotriene B4 / NASH / 5-lipoxygenase / PDK1

Outline of Research at the Start

代表者は「インスリン作用障害により脂質メディエーターleukotrieneB4が脂肪細胞で過剰産生され、循環血を介して遠隔臓器に作用し、全身のインスリン抵抗性を発症させる」という可能性を見出した。ロイコトリエンやプロスタノイドに代表される脂質メディエーターは炎症制御以外にも多彩な作用を持つが、これまで産生細胞近傍でのみ作用すると考えられており、特定の臓器で産生された脂質メディエーターが他臓器に遠隔的に作用して疾患発症の原因となるという例は知られていない。本研究は、このような脂質メディエーターのインスリン抵抗性発症に対する遠隔作用を分子医学的手法により実証し、その詳細な機構の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We investigated the impact of impaired insulin action in adipocytes on metabolic homeostasis. We found that adipocyte-specific PDK1-deficient mice developed systemic insulin resistance and hepatic steatosis　and that the deficient of Foxo1 in addition to PDK1 in adipocytes ameliorated these abnormalities. We have fond that PDK1 deficiency activates the 5-lipoxygenase (5-LO) -leukotriene B4 (LTB4) pathway through overactivation of Foxo1 and triggers systemic insulin resistance. It was also revealed that adipocyte-specific LTA4H-deficient mice manifest so-called the phenotype of healthy adipose tissue expansion and are protected from insulin resistance.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

インスリン抵抗性は、糖尿病のみならず、高血圧や脂質異常症、動脈硬化など様々な疾患の基盤病態であり、認知症や癌などの病態との関連も注目される。インスリン抵抗性を改善する薬剤は多くの疾患の治療に寄与する可能性があるが、既存の薬剤は十分な臨床ニーズを満たしていない。また、インスリン抵抗性関連疾患の中でも、NASHは今後、肝硬変や肝癌の最大の原因となる重要な疾患であり、治療薬の開発が期待されているが、発症の分子機構には不明な点も多い。今回、LTB4経路がインスリン抵抗性やその関連疾患の発症に関わることが明らかになったが、これらの発見は、新たな代謝疾患治療薬の開発に繋がる可能性がある。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Columbia University(米国)
• [Journal Article] Kruppel‐like factor15 regulates fuel switching between glucose and fatty acids in brown adipocytes (2021)
  • Author(s): Nabatame Yuko、Hosooka Tetsuya、Aoki Chikako、Hosokawa Yusei、Imamori Makoto、Tamori Yoshikazu、Okamatsu‐Ogura Yuko、Yoneshiro Takeshi、Kajimura Shingo、Saito Masayuki、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: Online ahead of print Issue: 7 Pages: 1144-1151
  • DOI: 10.1111/jdi.13511
  • NAID: 120007098979
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The PDK1-FoxO1 Signaling in Adipocytes Controls Systemic Insulin Sensitivity Through the 5-lipoxygenase-leukotriene B 4 Axis (2020)
  • Author(s): Hosooka T, Hosokawa Y, Matsugi K, Shinohara M, Senga Y, Tamori Y, Aoki C, Matsui S, Sasaki T, Kitamura T, Kuroda M, Sakaue H, Nomura K, Yoshino K, Nabatame Y, Itoh Y, Yamaguchi K, Hayashi Y, Nakae J, Accili D, Yokomizo T, Seino S, Kasuga M, Ogawa W.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: Online ahead of print Issue: 21 Pages: 11674-11684
  • DOI: 10.1073/pnas.1921015117
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪細胞特異的LTA4H過剰発現は脂肪組織の健康的増大を介して肥満による代謝障害発症を抑制する (2022)
  • Author(s): 細川友誠, 細岡哲也, 篠原正和, 小川渉
  • Organizer: 第42回日本肥満学会学術集会
• [Presentation] 脂肪組織のPDK1-FoxO1経路とNASHを繋ぐメカニズムの検討 (2022)
  • Author(s): 今森真、細岡哲也、細川友誠、小川渉
  • Organizer: 第42回日本肥満学会学術集会
• [Presentation] 脂肪組織のPDK1-FoxO1経路とNASHを繋ぐメカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 今森真、細岡哲也、細川友誠、小川渉
  • Organizer: 第24・25回日本病態栄養学会年次学術集会
• [Presentation] Insulin Signalling in Health and Diseases (2019)
  • Author(s): Ogawa W
  • Organizer: IDF Congress 2019 Busan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 糖尿病や脂肪肝の原因に関わる経路を解明
  • URL: https://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe/NEWS/news/2020_05_05_01.html