歯周組織再生を目指した効率的な抗炎症療法の開発

• Project/Area Number: 19H03834
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57040:Regenerative dentistry and dental engineering-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 犬塚 博之 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (20335863)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福本 敏 九州大学, 歯学研究院, 教授 (30264253) ; 清水 康平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (70727073)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2021: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2019: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: 炎症 / マクロファージ / Lipin2 / Lipin / タンパク質分解 / 歯周組織再生

Outline of Research at the Start

歯周組織の炎症は歯槽骨吸収を引き起こし歯周病を進行させる。さらに、脂肪肝に伴う慢性炎症が歯周病増悪の危険因子となり得ることから、歯周病と脂肪肝をはじめとる生活習慣病との負の双方向性が注目されつつあるが、それら疾患に共通する標的分子は未同定のままである。本研究は、脂質合成経路とマクロファージ活性化経路の抑制を試みることで、歯周病・脂肪肝両疾患の新規治療戦略を構築し、効率的な歯周組織再生につなげることを目標とした。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は細胞内脂質代謝調節タンパク質Lipinを介したマクロファージにおける炎症制御分子機構の解明を目的としている。初年度は、抗炎症タンパク質としての機能が近年報告されているLipin2の分子活性調節機序同定の一環として、Lipin2タンパク質分解メカニズムの一端を明らかとした。本研究の背景として、Lipin2をコードする遺伝子の異常がマジード症候群と呼ばれる骨融解を伴う骨髄炎の発症につながることが報告されていることから、令和2年度はLipin2の機能とマクロファージにおける炎症・破骨細胞形成シグナルとの相関に着目し解析を行った。Lipin2ノックアウト細胞株をリポ多糖（LPS）で刺激し、コントロール細胞との比較によりLipin2機能欠損がLPS依存的な炎症シグナルの細胞内伝達経路にどのような影響を及ぼすか解析した。さらにLipin2の欠損がRANKL依存的な破骨細胞形成を促進するか観察し、以下の点を明らかとした。(1) Lipin2はLPS刺激に応答する炎症反応関連遺伝子群の発現を負に調節する。(2) Lipin2はTLR4下流NFkappaBならびにMAPキナーゼ両経路のLPS依存的な活性化を抑制する。(3) Lipin2ノックアウトによりRANKL依存的な破骨細胞様細胞への分化が促進される。(4) Lipin2はNFATc1活性化を抑制する。以上よりLipin2の、抗炎症ならびに骨吸収抑制に関連した分子機能の一端を明らかにすることができた。これらの知見から、Lipin2の機能喪失に伴い発症する骨髄炎に対する治療法開発の可能性が示唆された。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Deficiency of Lipin2 Results in Enhanced NF-κB Signaling and Osteoclast Formation in RAW-D Murine Macrophages (2021)
  • Author(s): Watahiki Asami、Hoshikawa Seira、Chiba Mitsuki、Egusa Hiroshi、Fukumoto Satoshi、Inuzuka Hiroyuki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 6 Pages: 2893-2893
  • DOI: 10.3390/ijms22062893
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphorylation‐dependent osterix degradation negatively regulates osteoblast differentiation (2020)
  • Author(s): Hoshikawa Seira、Shimizu Kouhei、Watahiki Asami、Chiba Mitsuki、Saito Kan、Wei Wenyi、Fukumoto Satoshi、Inuzuka Hiroyuki
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 34 Issue: 11 Pages: 14930-14945
  • DOI: 10.1096/fj.202001340r
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] G protein coupled receptor Gpr115 (Adgrf4) is required for enamel mineralization mediated by ameloblasts (2020)
  • Author(s): Chiba Yuta、Yoshizaki Keigo、Saito Kan、Ikeuchi Tomoko、Iwamoto Tsutomu、Rhodes Craig、Nakamura Takashi、de Vega Susana、Morell Robert J.、Boger Erich T.、Martin Daniel、Hino Ryoko、Inuzuka Hiroyuki、Bleck Christopher K.E.、Yamada Aya、Yamada Yoshihiko、Fukumoto Satoshi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 295 Issue: 45 Pages: 15328-15341
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.014281
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy (2020)
  • Author(s): Gao Y, Nihira NT, Bu X, Chu C, Zhang J, Kolodziejczyk A, Fan Y, Chan NT, Ma L, Liu J, Wang D, Dai X, Liu H, Ono M, Nakanishi A, Inuzuka H, North BJ, Huang YH, Sharma S, Geng Y, Xu W, Liu XS, Li L, Miki Y, Sicinski P, Freeman GJ, Wei W.
  • Journal Title: Nat Cell Biol. Volume: 22(9) Issue: 9 Pages: 1064-1075
  • DOI: 10.1038/s41556-020-0562-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sox21 Regulates Anapc10 Expression and Determines the Fate of Ectodermal Organ (2020)
  • Author(s): Saito K, Michon F, Yamada A, Inuzuka H, Yamaguchi S, Fukumoto E, Yoshizaki K, Nakamura T, Arakaki M, Chiba Y, Ishikawa M, Okano H, Thesleff I, Fukumoto S.
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Issue: 7 Pages: 101329-101329
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101329
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lipin-2 degradation elicits a proinflammatory gene signature in macrophages (2020)
  • Author(s): Watahiki Asami、Shimizu Kouhei、Hoshikawa Seira、Chiba Mitsuki、Kitamura Hiroshi、Egusa Hiroshi、Fukumoto Satoshi、Inuzuka Hiroyuki
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 524 Issue: 2 Pages: 477-483
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.119
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SCFβ-TrCP ubiquitinates CHK1 in an AMPK-dependent manner in response to glucose deprivation (2019)
  • Author(s): Ma Ying、Cui Danrui、Xiong Xiufang、Inuzuka Hiroyuki、Wei Wenyi、Sun Yi、North Brian J.、Zhao Yongchao
  • Journal Title: Molecular Oncology Volume: 13 Issue: 2 Pages: 307-321
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12403
  • Peer Reviewed
• [Presentation] マクロファージの細菌性炎症応答制御におけるLipin2の役割 (2019)
  • Author(s): 綿引麻美，清水康平，星川聖良，千葉満生，福本敏，江草宏，犬塚博之
  • Organizer: 第61回歯科基礎医学会学術大会