| Project/Area Number |
19H04029
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
山嶋 哲盛 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (60135077)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
及川 伸二 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (10277006)
山下 竜也 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 准教授 (30334783)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
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| Keywords | 生活習慣病 / アルツハイマー病 / 細胞死 / ヒドロキシノネナール / リソソーム / Hsp70.1 / カルパイン / カテプシン / サラダ油 / 非アルコール性脂肪肝炎 / ALDH2 / Alda-1 / ランゲルハンス島 / β細胞 / μ-カルパイン / GPR109A / ペルオキシゾーム / ニホンザル / 視床下部 / 肝臓 / 膵臓 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / ２型糖尿病 / カルパインーカテプシン仮説 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、世界的に様々な疾患モデルで追試されて来た研究代表者提唱の「カルパイン-カテプシン仮説」に基づき、オメガ６系の食用油を多量に摂るヒトに好発するアルツハイマー病や非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）及び２型糖尿病などの病因を、ヒドロキシノネナール（HNE）などの過酸化脂質に着目して究明する。すなわち、『酸化損傷（カルボニル化）とカルパイン切断がもたらすHsp70.1の異常に起因するリソソーム膜の破綻』をサルモデルで検証し、生活習慣病の根本原因を見直す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
食用油の多くはリノール酸を主成分とするが、揚げ物料理を作る際の加熱によって含有リノール酸が酸化されると、ヒドロキシノネナール(HNE)という一種の細胞毒を生じる。日本人の約４割はHNEを解毒するアルデヒド脱水素酵素（ALDH2）の酵素活性が弱いため、加齢と共にHNEの血中濃度が増加する。
本研究においては、リソソーム膜の安定性に関わるHsp70.1に着目して細胞死の全容を解明することで、生活習慣病に共通する原因物質を究明した。ヒトの病態を忠実に再現し実用的な成果を出すために、げっ歯類に比べて臓器の類似性が高く、遺伝子・アミノ酸配列がヒトと９４％もの相同性を示すニホンザルを用いた。その結果、HNEの細胞毒性に関し以下の３点を発見した。
(１)シャペロン機能とリソソーム膜の安定化作用を持つHsp70.1がHNEによってカルボニル化されると、酸化型Hsp70.1はμカルパインによって切断され易くなる。その結果、(２)リソソーム膜の安定性が崩れるためカテプシンが放出され、脳や肝臓・膵臓に細胞死が生じる。(３)この細胞死がアルツハイマー病をはじめ２型糖尿病や非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を発症させる（Yamashima et al: Adv Nutr 11:1489, 2020, Cell Mol Gastro Hepatol, 14:2022, Front Mol Biosci 9:2023, Nutrients 15:609, 2023, Nutrients 15:1904,2023, Front Aging Neurosci 15, 2023に発表）。
以上より、食用油に由来するHNEがアルツハイマー病や２型糖尿病、NASHなどの生活習慣病の原因物質であることが示唆された。本研究は食用油に起因するリソソームの異常が細胞死の原因であると結論した世界初の報告である。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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