| Project/Area Number |
19H04278
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 63030:Chemical substance influence on environment-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
KAMIYA Hiroyuki 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (10204629)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 哲矢 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (20573950)
小松 康雄 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 副研究部門長 (30271670)
河合 秀彦 広島大学, 医系科学研究科(薬), 准教授 (30379846)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥16,900,000 (Direct Cost: ¥13,000,000、Indirect Cost: ¥3,900,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2019: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
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| Keywords | DNA損傷 / 8-hydroxyguanine / 遠隔作用変異 / APOBEC3 |
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| Outline of Research at the Start |
8-Hydroxyguanine（8-OH-Gua）に代表される比較的小さな構造変化を伴うDNA損傷が生じると、損傷が生じた部位に遺伝情報の誤り（変異）が生じる。一方、早老症Werner症候群の責任遺伝子産物を減少させた細胞に8-OH-Guaを含むDNAを導入すると、8-OH-Gua部位から離れた部位においても変異が生じる（遠隔作用変異）。そこで、本研究では、この新規な変異である遠隔作用変異の生成機構を明らかとする。
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| Outline of Final Research Achievements |
We examined properties of action-at-a-distance mutations (untargeted mutations found at positions apart from a DNA lesion) induced by 8-hydroxyguanine. The mutations were found to be predominantly induced on the 5'-side of the lesion and detected at the G bases of 5'-NGA-3' sequence (N = A/G/C/T). Moreover, the WRN protein (the product of the Werner syndrome-responsible gene) seemed to suppress the mutations while OGG1 (the major repair protein for 8-hydroxyguanine) and APOBEC3B (one of the APOBEC-family cytosine deaminases) seemed to enhance the mutations.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究の結果、WRN蛋白質（欠損すると癌易罹患性のある早老症であるWerner症候群が発症する）が減少すると、活性酸素により生ずるDNA損傷である8-hydroxyguanineにより遠隔作用変異が誘発されることが改めて示された。また、遠隔作用変異の誘発に8-hydroxyguanineの主要な修復酵素であるOGG1が関与していること（この現象を「OGG1パラドックス」と命名）、及び、癌の変異の主要な原因とされるAPOBEC3と、同じく癌の変異の主要な原因とされる8-hydroxyguanine（酸化的DNA損傷）がリンクしている可能性を示唆する結果を得た。
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