| Project/Area Number |
19H05630
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Broad Section E
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
林 雄二郎 東北大学, 理学研究科, 教授 (00198863)
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| Project Period (FY) |
2019-06-26 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥173,290,000 (Direct Cost: ¥133,300,000、Indirect Cost: ¥39,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥30,290,000 (Direct Cost: ¥23,300,000、Indirect Cost: ¥6,990,000)
Fiscal Year 2022: ¥30,160,000 (Direct Cost: ¥23,200,000、Indirect Cost: ¥6,960,000)
Fiscal Year 2021: ¥30,290,000 (Direct Cost: ¥23,300,000、Indirect Cost: ¥6,990,000)
Fiscal Year 2020: ¥33,150,000 (Direct Cost: ¥25,500,000、Indirect Cost: ¥7,650,000)
Fiscal Year 2019: ¥49,400,000 (Direct Cost: ¥38,000,000、Indirect Cost: ¥11,400,000)
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| Keywords | 全合成 / 生物活性分子 / 有機触媒 / 不斉合成 / 天然物 / 不斉触媒反応 |
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| Outline of Research at the Start |
短段階合成は現在の天然物合成の潮流の一つであるが、複雑骨格を有する化合物の大量合成可能な手法での短段階合成は未解決の挑戦的課題である。筆者は、革新的触媒である有機触媒を開発し、多くの実用的・大量合成可能な不斉触媒反応を見出した。また複数の反応を同一反応容器で行う、ポットエコノミーという独自の概念を提唱している。そこで、大量合成可能な有機触媒反応と迅速合成を可能とするポットエコノミーを組み合わせれば、複雑な骨格のため未開拓な希少天然物群を、短段階で大量合成可能と考えた。さらに、合成中間体を用いて、種々の誘導体を作成し、天然物を超える生物活性を有する人工有機化合物を創出する事を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
天然物を基に優れた医薬品が多数開発されてきた。しかし、入手困難で、複雑な骨格を有する天然物、特に分子量が500以上の中分子天然物の科学は、未開拓のままである。短段階合成は現在の天然物合成の潮流の一つであるが、複雑骨格を有する化合物の大量合成可能な手法での短段階合成は未解決の挑戦的課題である。筆者は、革新的触媒である有機触媒を開発し、多くの実用的・大量合成可能な不斉触媒反応を見出し、複数の反応を同一反応容器で行う、ポットエコノミーという独自の概念を提唱している。そこで、大量合成可能な有機触媒反応と迅速合成を可能とするポットエコノミーを組み合わせ、複雑な骨格のため未開拓な希少天然物群を、短段階で大量合成することを目的とし、研究を行う。
アンポテリシン B は38員環ポリエンマクロリドで、強力な抗真菌剤である。すでに、我々の開発した有機触媒を用いるアルドール反応が1,3-ジオール部位の合成に有用であることを明らかにしている。今回、この有機触媒を用いたアルドール反応を用いて、アンポテリシン B のポリオール部位の合成を行った。
アンフィジノライドNの合成に関しても、有機触媒を利用したアルドール反応を用いて、部分構造の合成を継続して行った。
プロスタグランジンの一種であるラタノプロストの全合成を行った。有機触媒を用いた不斉触媒マイケル反応を基盤として、分子内向山アルドール反応を利用して光学活性シクロペンタノンを構築し、これまでで一番少ないポット数での全合成を達成した。
モルヒネは４級炭素を有し、複数の連続する不斉点を有する合成の困難な化合物であり、置換シクロヘキサン環を有している。鍵となる４級炭素の構築に関して、分子内ラジカル環化反応により立体選択的に行えることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アンポテリシン B の約半分の部分を占めるポリオール部位は複数の1,3-ジオール部位を有する。筆者らの開発したdiarylprolinolという有機触媒を用いる不斉触媒アルドール反応を基盤として、1,3-ジオール部位の立体選択的な合成に成功している。今回、すでに合成したアルドール反応生成物を利用して、種々の立体選択的な反応を組み合わせることにより、ポリオール部位の合成に成功した。現在、量的供給のための反応の最適化を行なっている。
プロスタグランジンの一種であるラタノプロストの全合成においては、側鎖部位をKrischeの不斉触媒マイケル反応を利用して２ポットで合成した。さらに、有機触媒を用いるアルデヒドとニトロオレフィンとの不斉触媒マイケル反応、引き続く分子内アルドール反応により、置換シクロペンタノンの高立体選択的合成を行い、その後数段階を経て、これまでで最も少ないポット数での効率的なラタノプロストの全合成に成功した。
多くの生物活性分子に含まれるキノリン骨格の新規構築法について検討した。不斉触媒反応の検討中に、マロノニトリル誘導体とα,β不飽和アルデヒドをアミン触媒存在下混合すると、複数の反応が連続的に進行し、従来、多くの工程数を必要としていた多置換キノリン誘導体が、一工程で得られることを見出し、その一般性を明らかにした。
キニーネはマラリア治療薬であるだけでなく、近年有機触媒としても注目を集めている。有機触媒を用いたマイケル反応を基盤して、ワンポットで高い光学純度を有する多置換ピペリジン骨格を構築した。その後、立体選択的な反応を種々用いることにより、５ポットでのキニーネの全合成に成功した。従来法に比べ、最も少ないポット数でのキニーネの全合成であり、中間体を利用して誘導体の合成を行った。
モルヒネ合成の鍵反応となる、４級炭素の構築法を見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
アンポテリシン Bは、ポリオール部位、ポリエン部位に糖が結合した分子である。これまでの検討で、ポリオール部位の合成ルートを確立したところである。今後、本ルートの最適化を行い、この部位の大量合成を行う。その一方で、ポリエン部位の合成と糖部位の合成に着手する。ポリエン部位は酸、塩基、酸化条件に不安定である。保護基を適宜変更する等の工夫を行うことにより、全合成を目指す。
アンフィジノライドNは大環状ラクトンである。これまで大きく３つの部位に分けて合成を行なっている。すでに２つの部位の立体選択的な合成に成功している。今後、２つのユニットをEndersのSAMP/RAMPの化学を利用して連結し、複数の立体選択的な反応を行い、ヒドロキシカルボン酸に誘導する。その後、マクロラクトン化反応により、大環状ラクトンを合成する。官能基変換を行い、全合成を目指す。合成の終盤は、最終生生物が不安的であることが知られており、できるだけ穏やかな反応条件を見出す。
モルヒネは４つの環構造を有する複雑なアルカロイドである。強い鎮痛作用を有しており、優れた誘導体の開発が望まれている。我々は、すでに有機触媒を用いるドミノ反応で光学活性シクロヘキサノン骨格の不斉合成を行い、この中間体を用いて、ラジカル反応によりモルヒネ合成のカギとなる不斉４級炭素の構築に最近成功している。今後は、得られた合成中間体を利用して、立体選択的な反応を駆使することにより、モルヒネの効率的な合成を行う。また、得られた合成中間体を利用して、優れた鎮痛作用を有する誘導体の創出を目指す。
カイニン酸は神経科学分野で必要とされる天然有機化合物である。3,4-シスピロリジン骨格を有する。今回有機触媒を利用して、高い不斉収率を有する3,4-シスピロリジン骨格のワンポット合成法を開発し、その手法を用いた効率的なカイニン酸合成を行う。
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| Assessment Rating |
Interim Assessment Comments (Rating)
A: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress has been made in research.
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