Integrative study of brain mechanisms to induce hypertension

• Project/Area Number: 19H05659
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section I
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 野田 昌晴 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 特任教授 (60172798)
• Project Period (FY): 2019-06-26 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥182,650,000 (Direct Cost: ¥140,500,000、Indirect Cost: ¥42,150,000); Fiscal Year 2023: ¥38,090,000 (Direct Cost: ¥29,300,000、Indirect Cost: ¥8,790,000); Fiscal Year 2022: ¥33,020,000 (Direct Cost: ¥25,400,000、Indirect Cost: ¥7,620,000); Fiscal Year 2021: ¥33,020,000 (Direct Cost: ¥25,400,000、Indirect Cost: ¥7,620,000); Fiscal Year 2020: ¥33,020,000 (Direct Cost: ¥25,400,000、Indirect Cost: ¥7,620,000); Fiscal Year 2019: ¥45,500,000 (Direct Cost: ¥35,000,000、Indirect Cost: ¥10,500,000)
• Keywords: 高血圧 / 塩分摂取 / アンジオテンシンⅠⅠ / Naxチャンネル / レプチン / アルドステロン / 血圧上昇因子 / 脳室周囲器官 / 交感神経制御中枢 / アンジオテンシンII

Outline of Research at the Start

申請者らは、長年謎であった食塩感受性高血圧発症の脳内機構を最近世界に先駆けて明らかにした。食塩の摂り過ぎ以外にも肥満やストレスによって高血圧が発症することは良く知られている。本研究では、肥満やストレスによって血中濃度が上昇するレプチン、アンジオテンシンII、アルドステロンの３つの高血圧誘導因子について、脳内における受容とシグナル伝達経路を明らかにする。さらに、それぞれの経路について、体液Na+濃度増加に起因する血圧上昇との情報統合機構を解明することによって、血圧制御の脳内機構の全体像を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

I. Ang IIおよびNa+の相互作用機構の解明: これまでに、sCVOsに存在するAng IIの受容体 (AT1a)陽性ニューロンが血圧上昇を誘導することを明らかにしている。 Ang IIシグナルは sCVOsであるSFOおよびOVLTの両方において受容されており、Ang IIのシグナルとOVLTで感知されるNa+シグナルは相加的な昇圧作用を示す。現在、遺伝子改変マウスを用いて、血圧制御中枢において蛍光カルシウムインジケーターGcaMP6fを発現させることに成功している。

II. レプチンによる血圧上昇機構: レプチンは脂肪細胞が分泌するペプチドホルモンで、肥満状態では血中濃度が上昇している。レプチンの脳への作用が肥満高血圧の原因になると考えられているが、詳細はよくわかっていない。正常マウスの腹腔内にレプチンを投与したところ、遅発性の血圧上昇が確認された。また、脳室内へのレプチン投与によって、最後野(AP)および孤束核(NTS)においてSTAT3やc-Fosの発現が上昇したことから、これらの神経核がレプチンの受容部位である可能性が高い。

III. 脳内における Ang II産生機構および受容体発現機構の解明: 血中Ang IIと同様に、脳内でもAng IIが神経伝達物質として産生され機能していると考えられているが、その詳細な発現部位は分かっていない。これまでに、正常マウスの脳内において特定の細胞種がangiotensinogenを産生していることを示唆する実験結果を得ている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

血圧制御において体液Na+濃度上昇は重要である。脳幹のコレシストキニン(CCK)産生ニューロンが水分摂取および塩分摂取に応答して、体液状態が変化する前に一過性に、それぞれの摂取を抑制する働きをしていることを明らかにした。また、水分摂取と塩分摂取を制御するCCKニューロンは異なる集団であり、異なる神経核に連絡し下流神経核において、どちらもGABAニューロンの活性化を通して摂取抑制に関与していることを明らかにした。
これまでに、ストレスや肥満時に血中濃度が上昇するAng IIとレプチンが、脳内で受容されている部位とともに、それらのシグナルが運ばれている神経核が判明し、次第に詳細な情報伝達経路が明らかになってきた。様々な昇圧因子によって活性化される神経回路が明らかになったことから、それらの情報がどこでどのように統合されるのか検討する。

Strategy for Future Research Activity

I. Ang IIおよびNa+の相互作用機構の解明: sCVOsにはAng IIの受容体であるAT1aを発現する神経細胞が存在し、これらは血圧制御中枢として知られる室傍核(PVN)に連絡していた。今後、PVNの神経細胞選択的に蛍光カルシウムインジケーターを発現させ、GRINレンズを装着した小型蛍光顕微鏡を用いて、単一細胞レベルでPVNの神経細胞の活動を観察することによって、Ang IIシグナルおよびNa+シグナルがPVNの神経細胞で統合される仕組みを解析する。

II. 脳内におけるAng II産生機構の解明: 遺伝子改変マウスを組み合わせて用いることにより、Ang IIの前駆体であるAngiotensinogenの産生を様々な細胞で欠損させる。これらのマウスにおいて血圧、水分摂取および塩分摂取における異常を解析することによって、脳内Ang II産生の役割について検討する。

III. sCVOsにおける免疫細胞を介した血圧制御機構の解明: 脳内における炎症が本態性高血圧症の原因であることが示唆され始めた。そこで、高血圧誘導時におけるsCVOsの脳内免疫細胞(ミクログリア)の動態を解析する。また、ウイルスベクターを用いて脳領域選択的な免疫細胞の人為的活性化を試みる。これらの解析によって、sCVOsの免疫細胞が血圧制御に関与していることを証明する。

Assessment Rating

Interim Assessment Comments (Rating)

A-: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress in research has been made on the whole though a part of it has been delayed.

Research Products

• [Int'l Joint Research] Brigham and Women's Hospital, Boston, MA(米国)
• [Journal Article] IL-34 and protein-tyrosine phosphatase receptor type-zeta-dependent mechanisms limit arthritis in mice (2022)
  • Author(s): Gonzalez-Sanchez Hilda Minerva、Baek Jea-Hyun、Weinmann-Menke Julia、Ajay Amrendra Kumar、Charles Julia Forgan-Farnam、Noda Masaharu、Franklin Ruth Anne、Rodriguez-Morales Patricia、Kelley Vicki Rubin
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 102 Issue: 8 Pages: 846-858
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00772-0
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinct CCK-positive SFO neurons are involved in persistent or transient suppression of water intake (2020)
  • Author(s): Matsuda Takashi、Hiyama Takeshi Y.、Kobayashi Kenta、Kobayashi Kazuto、Noda Masaharu
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 5692-5692
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19191-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SLC9A4 in the organum vasculosum of the lamina terminalis is a [Na+] sensor for the control of water intake (2020)
  • Author(s): Sakuta Hiraki、Lin Chia-Hao、Hiyama Takeshi Y.、Matsuda Takashi、Yamaguchi Katsushi、Shigenobu Shuji、Kobayashi Kenta、Noda Masaharu
  • Journal Title: Pflugers Archiv - European Journal of Physiology Volume: 472 Issue: 5 Pages: 609-624
  • DOI: 10.1007/s00424-020-02389-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nax-positive glial cells in the organum vasculosum laminae terminalis produce epoxyeicosatrienoic acids to induce water intake in response to increases in [Na+] in body fluids (2020)
  • Author(s): Sakuta H, Lin CH, Yamada M, Kita Y, Tokuoka SM, Shimizu T, Noda M
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 154 Pages: 45-51
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.05.006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Insights into olfactory ensheathing cell development from a laser‐microdissection and transcriptome‐profiling approach (2020)
  • Author(s): Perera Surangi N.、Williams Ruth M.、Lyne Rachel、Stubbs Oliver、Buehler Dennis P.、Sauka‐Spengler Tatjana、Noda Masaharu、Micklem Gos、Southard‐Smith E. Michelle、Baker Clare V. H.
  • Journal Title: Glia Volume: 68 Issue: 12 Pages: 2550-2584
  • DOI: 10.1002/glia.23870
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 神経性高血圧発症の機序 (2020)
  • Author(s): 野田昌晴
  • Journal Title: Journal of Japanese Biochemical Society Volume: 92（4） Pages: 487-497
  • NAID: 40022342817
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mice deficient in protein tyrosine phosphatase receptor type Z (PTPRZ) show reduced responsivity to methamphetamine despite an enhanced response to novelty (2019)
  • Author(s): Fujikawa Akihiro、Noda Yukihiro、Yamamoto Hideko、Tanga Naomi、Sakaguchi Gaku、Hattori Satoko、Song Wen-Jie、Sora Ichiro、Nabeshima Toshitaka、Katsuura Goro、Noda Masaharu
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 14 Issue: 8 Pages: e0221205-e0221205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0221205
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nystagmus in patients with congenital stationary night blindness (CSNB) originates from synchronously firing retinal ganglion cells (2019)
  • Author(s): Winkelman Beerend H. J.、Howlett Marcus H. C.、H?lzel Maj-Britt、Joling Coen、Fransen Kathryn H.、Pangeni Gobinda、Kamermans Sander、Sakuta Hiraki、Noda Masaharu、Simonsz Huibert J.、McCall Maureen A.、De Zeeuw Chris I.、Kamermans Maarten
  • Journal Title: PLOS Biology Volume: 17 Issue: 9 Pages: e3000174-e3000174
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000174
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A head-to-toe dimerization has physiological relevance for ligand-induced inactivation of protein tyrosine receptor type Z (2019)
  • Author(s): Fujikawa Akihiro、Sugawara Hajime、Tanga Naomi、Ishii Kentaro、Kuboyama Kazuya、Uchiyama Susumu、Suzuki Ryoko、Noda Masaharu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 294 Issue: 41 Pages: 14953-14965
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.007878
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Mechanisms to control body fluid homeostasis and blood pressure (2019)
  • Author(s): 野田 昌晴
  • Organizer: 第54回ブラジル生理学会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Head-to-toe dimerization of protein tyrosine receptor type Z (2019)
  • Author(s): 野田 昌晴
  • Organizer: 第4回台湾-日本ホスファターゼカンファレンス
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 体液恒常性を制御する脳内機構の解明 (2019)
  • Author(s): 松田 隆志
  • Organizer: 基礎研究機構オープニングセレモニー
• [Patent(Industrial Property Rights)] ナトリウムチャンネルおよび酸感受性イオンチャンネルの機能阻害を標的とした阻害剤及び治療剤のスクリーニング方法とその用途 (2019)
  • Inventor(s): 野田 昌晴, 野 村 憲吾
  • Industrial Property Rights Holder: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019
  • Acquisition Date: 2020