骨格筋でのコレステロール合成阻害が導く新たなコレステロール代謝機構

• Project/Area Number: 19J00407
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 水之江 雄平 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 骨格筋 / コレステロール / 筋再生 / 横紋筋融解 / 横紋筋融解症 / コレステロール代謝

Outline of Research at the Start

スタチンによる横紋筋融解症の発症は骨格筋におけるコレステロール代謝異常に起因すると誰もが想定していたにも関わらず、誰も遺伝子改変マウスを作成せず解析されてこなかった。我々は世界で唯一、骨格筋特異的HMGCRノックアウトマウスを所有している。そこで、この骨格筋特異的HMGCRノックアウトマウスを用いてスタチンによる横紋筋融解症の分子メカニズムを明らかにしたい。詳細な分子メカニズムを明らかにし、筋肉機能の改善維持の方策を新たに確立することができれば、生活習慣病患者への治療効果も期待ができる。

Outline of Annual Research Achievements

スタチンによる横紋筋融解症モデルとしてHMGCR骨格筋特異的ノックアウトマウスを作製した。その結果、骨格筋でのHMGCR低下は横紋筋融解症用の所見を示すことを明らかとしている。そこで、本研究課題ではHMGCRノックアウトマウスが横紋筋融解症様症状を呈する原因を解明することを目的とし解析を行った。昨年度には時期特異的・骨格筋特異的Cre Tgマウス(ACTA1-rtTA,tetO-cre)を導入して、HMGCRは骨格筋において筋形成（myogenesis）に影響を与え、横紋筋融解症様のフェノタイプを示すことを明らかとしている。さらに、骨格筋におけるHMGCR機能は骨格筋の形成・再生過程に関与している可能性を見出しており、本年度はHMGCRをノックアウトしたマウス由来筋細胞株C2C12を用いて、HMGCR低下による筋形成障害の分子メカニズム解析を行った。その結果、１）HMGCRの機能低下は内因性に合成されるコレステロールの細胞膜への局在を顕著に減少させること、２）細胞膜コレステロールの減少により筋細胞接着・融合に必要なたんぱく質の局在が変化し、筋細胞同士の融合障害を引き起こすこと、3)細胞接着・融合の障害により筋線維の形成不全が生じること、を見出した。以上より、HMGCR機能低下により生じる内因性コレステロールの細胞膜での減少が、筋細胞接着・融合障害を惹起し、筋形成不全を誘導することがHMGCRノックアウトマウスにおける横紋筋融解症様症状の原因の1つであると考えられる。またスタチンを投与したマウスにおいても、筋損傷からの筋再生が低下することを見出しており、スタチンにおける横紋筋融解症の発生には筋形成不全が関与しているという、新規知見を見出すことができた。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Prolonged caloric restriction ameliorates age-related atrophy in slow and fast muscle fibers of rat soleus muscle (2021)
  • Author(s): Yuhei Mizunoe, Masaki Kobayashi, Hiroki Saito, Akifumi Goto, Ryota Migitaka, Kumi Miura, Naoyuki Okita, Yuka Sudo, Ryoma Tagawa, Miki Yoshida, Ai Umemori, Yoshimi Nakagawa, Hitoshi Shimano, Yoshikazu Higami
  • Journal Title: Experimental gerontology Volume: 154 Pages: 111519-111519
  • DOI: 10.1016/j.exger.2021.111519
  • Peer Reviewed / Open Access