肥満と加齢が心筋梗塞後創傷治癒に与える影響の解明と免疫学的心不全治療法の開発

• Project/Area Number: 19J00583
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Juntendo University (2020-2021); Niigata University (2019)
• Principal Investigator: 白川 公亮 順天堂大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: オステオポンチン / 肺線維化 / 心筋梗塞 / 心腎連関 / 急性腎不全 / マクロファージ

Outline of Research at the Start

肥満や加齢は心血管疾患の危険因子である。肥満や加齢に伴い健常者や若齢に比較して免疫機能が大きく変容することが分かっているが、これら免疫機能の異常が心血管疾患に与える影響は明らかではない。本研究は心筋梗塞後の組織修復不全がもたらす慢性心不全発症の機序解明とその治療法の開発を免疫学的に研究する。

Outline of Annual Research Achievements

申請者はオステオポンチンという炎症性物質に関する研究を進めてきた。特発性肺線維症、気管支喘息の肺リモデリングや強皮症などの肺線維化にオステオポンチンは重要な役割を持っている。しかし、オステオポンチンを産生する細胞やその機能に関しては明らかでない点が多く、オステオポンチン遺伝子をコードするSpp1のEGFPノックインレポーターマウスを用いてオステオポンチン産生細胞を同定した。Spp1-EGFPノックインレポーターマウスにブレオマイシンを投与して肺でオステオポンチンの転写活性が上昇する細胞をソートし、肺線維芽細胞のプライマリーカルチャーとボイデンチャンバーを用いて共培養するとオステオポンチンを産生するサブセットとの共培養で筋線維芽細胞への分化が誘導された。また、オステオポンチン産生細胞をソートしてRNAseqや質量分析を組み合わせたマルチオミクス解析を実施するとオステオポンチンを高度に産生する細胞はオステオポンチン以外にある種のマトリックスメタロプロテアーゼの発現が高度に上昇していることが分かった。オステオポンチンの転写活性が上昇した細胞を、オステオポンチン欠損マウスに経気管的に移入すると肺の線維化が局所的ではあるが惹起された。また好中球をはじめとした免疫細胞の高度浸潤を認めた。現在はシングルセルRNAseq解析を併用し、オステオポンチンを高度に発現する細胞を同定し、その分化/制御機序の解明を行っている。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] H2 Inhibits the Formation of Neutrophil Extracellular Traps. (2022)
  • Author(s): Kohsuke Shirakawa
  • Journal Title: JACC Basic Transl Sci. Volume: 7 Issue: 2 Pages: 146-161
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2021.11.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] T Cell Immunosenescence in Aging, Obesity, and Cardiovascular Disease. (2021)
  • Author(s): Kohsuke Shirakawa
  • Journal Title: Cells Volume: 10 Issue: 9 Pages: 2435-2435
  • DOI: 10.3390/cells10092435
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osteopontin in Cardiovascular Diseases (2021)
  • Author(s): Kohsuke Shirakawa
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 11 Issue: 7 Pages: 1047-1047
  • DOI: 10.3390/biom11071047
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MerTK Expression and ERK Activation Are Essential for the Functional Maturation of Osteopontin-Producing Reparative Macrophages After Myocardial Infarction (2020)
  • Author(s): Kohsuke Shirakawa, Jin Endo , Masaharu Kataoka, Yoshinori Katsumata, Atsushi Anzai, Hidenori Moriyama, Hiroki Kitakata, Takahiro Hiraide, Seien Ko, Shinichi Goto, Genki Ichihara, Keiichi Fukuda, Tohru Minamino, Motoaki Sano
  • Journal Title: Journal of American Heart Association Volume: 9 Issue: 18
  • DOI: 10.1161/jaha.120.017071
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors Correct Metabolic Maladaptation of Proximal Tubular Epithelial Cells in High-Glucose Conditions (2020)
  • Author(s): Shirakawa Kohsuke、Sano Motoaki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 20 Pages: 7676-7676
  • DOI: 10.3390/ijms21207676
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Targeting Residual Inflammatory Risk: Promising Future for Cardiovascular Diseases ? (2021)
  • Author(s): Kohsuke Shirakawa
  • Organizer: ISHR 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肥満関連疾患とオステオポンチン (2019)
  • Author(s): 白川 公亮
  • Organizer: CVMW2019