細胞老化特異的なノンコーディングRNAによる腫瘍発症メカニズムの解析

• Project/Area Number: 19J00796
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 宮田 憲一 公益財団法人がん研究会, 公益財団法人がん研究会 がん研究所 細胞老化プロジェクト, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 細胞老化 / SASP / 反復配列

Outline of Research at the Start

本研究は、細胞老化の過程で発現上昇するノンコーディングRNA（SAncRNA；senescence-associated non-coding RNA）が染色体不安定性を誘発し、発がん機構を促進する分子機構を明らかにする。そのために、SAncRNA結合蛋白質を同定し、その染色体不安定性誘導機構を明らかにする。さらには、老化細胞が分泌する細胞外分泌膜小胞に格納されているSAncRNAが周囲の細胞に取り込まれて染色体不安定性誘導に働く可能性についても解析を行う。最後に、SAncRNAによる発がん誘導機構を生体内で検証し、SAncRNAを標的とした新しいがんの治療法の開発へ繋げる事を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、細胞老化の過程で発現上昇するノンコーディングRNA（SAncRNA: Senescence-associated non-coding RNA）のさらなる解析を進め、研究計画通りに研究を遂行した。
まず、老化細胞が分泌する細胞外分泌膜小胞(EVs: Extracellular Vesicles)に格納されているSAncRNAに関する解析を行い、このSAncRNAは周囲の細胞に取り込まれて染色体不安定性や異常な遺伝子発現変化を引き起こす可能性が明らかとなった。さらに、実際の腫瘍において、SAncRNAの発現をRNA-in situ hybridization (ISH)法等を用いて解析を行い、正常上皮細胞と比較してがん細胞では、SAncRNA陽性率が有意に増加していることが明らかとなった。さらに興味深いことに、正常線維芽細胞と比較してがん関連線維芽細胞（CAFs: Cancer-associated fibroblasts)でも、SAncRNA陽性率が有意に増加していることが明らかとなった。
これらの結果は、このメカニズムを標的とすることで、新しいがんの予防法・治療法の開発へ繋がることを示唆される。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pericentromeric repetitive ncRNA regulates chromatin interaction and inflammatory gene expression (2022)
  • Author(s): Miyata Kenichi、Takahashi Akiko
  • Journal Title: Nucleus Volume: 277 Issue: 1 Pages: 74-78
  • DOI: 10.1080/19491034.2022.2034269
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer (2021)
  • Author(s): Kenichi Miyata, Yoshinori Imai, Satoshi Hori, Mika Nishio, Tze Mun Loo, Ryo Okada, Liying Yang, Tomoyoshi Nakadai, et. al.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 118 Issue: 35
  • DOI: 10.1073/pnas.2025647118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA Damage Regulates Senescence-Associated Extracellular Vesicle Release via the Ceramide Pathway to Prevent Excessive Inflammatory Responses (2020)
  • Author(s): Hitomi Kazuhiro、Okada Ryo、Loo Tze Mun、Miyata Kenichi、Nakamura Asako J.、Takahashi Akiko
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 10 Pages: 3720-3720
  • DOI: 10.3390/ijms21103720
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cellular senescence and senescence‐associated secretory phenotype via the cGAS‐STING signaling pathway in cancer (2019)
  • Author(s): Loo Tze Mun、Miyata Kenichi、Tanaka Yoko、Takahashi Akiko
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 2 Pages: 304-311
  • DOI: 10.1111/cas.14266
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 細胞老化特異的なノンコーディングRNAによる発がん機構の解析 (2020)
  • Author(s): 宮田憲一、高橋暁子
  • Organizer: 20回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] Analysis of noncoding RNA and chromatin organization in senescent cells (2020)
  • Author(s): Kenichi Miyata, Akiko Takahashi
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] The Analysis of Epigenetic alteration in cellular senescence and cancer：細胞老化とがんにおけるエピゲノム異常の解析 (2020)
  • Author(s): 高橋暁子, 宮田憲一, 羅智文, 菅原祥
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 細胞老化特異的なノンコーディングRNAは発がん機構を促進する (2019)
  • Author(s): 宮田憲一、高橋暁子
  • Organizer: 第37回染色体ワークショップ・第18回核ダイナミクス研究
• [Book] 老化とがんにおけるSASPの役割 (2019)
  • Author(s): 宮田憲一、高橋暁子
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 臨床免疫・アレルギー科