自己由来の免疫調節因子を起点とした腫瘍誘発性炎症の分子機序解明と治療への応用

• Project/Area Number: 19J00887
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 日比野 沙奈 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: T細胞 / 抗腫瘍免疫応答 / オンコメタボライト / スペルミジン / 癌性腹膜炎 / DAMPs / マクロファージ

Outline of Research at the Start

膵臓癌に代表される難治・進行性固形癌患者の多くに見られる慢性炎症は、癌のさらなる増殖や転移、最終的には癌性悪液質のような全身状態の悪化をもたらす。しかしながら、炎症の責任分子をはじめその分子機序は未だ不明な点が多く、進行癌患者に対する炎症制御を目的とした治療法は確立していない。そこで本研究では、炎症の起点として、病態進展の過程でネクローシスを起こした癌細胞から放出される自己由来の免疫調節因子(damage associated mol ecular patterns;DAMPs )に着目し、難治 ・進行性癌や癌性悪液質の治療標的となりうる新規DAMPの同定並びに機能解析を目標とする。

Outline of Annual Research Achievements

低分子生理活性物質であるポリアミンは、あらゆる細胞種において細胞内在性の増殖因子として機能し、特に悪性腫瘍のような活発に増殖する組織中に非常に高濃度で存在することが知られている。癌患者の血清や尿、唾液といった生体試料中にも、ポリアミン類が健常個体と比べて顕著に高濃度で検出されることが報告されているが(Casero et al. Nat Rev Cancer. 2018)、これらの“細胞外”ポリアミンが腫瘍進展において何らかの病態生理学的意義を持つかどうかは明らかになっていなかった。
興味深いことに、我々の最近の研究により、死んだ癌細胞から放出されるポリアミンが、腫瘍局所においてエフェクターT細胞機能を抑制する免疫チェックポイントとして機能し、癌免疫療法の新規治療標的として有効である可能性が示された。具体的には i) 低酸素や低栄養といった過酷な環境ストレスに曝露された癌細胞は、細胞死に伴いポリアミンを腫瘍間質のような細胞外空間に放出すること、ii) 細胞外ポリアミンは、T細胞受容体(T cell receptor: TCR)下流近傍のシグナル伝達の阻害を介してT細胞のエフェクター活性を負に制御すること、iii) ポリアミン合成阻害剤はin vivoで抗腫瘍T細胞応答を活性化し、免疫チェックポイント阻害療法 (Immune checkpoint blockade; ICB)と併用することで、ICBに抵抗性の腫瘍モデルに対しても相乗的な優れた抗腫瘍効果を誘導すること、を主にin vitroの実験系やマウスモデルを用いた検討により明らかにした。今後も引き続き、細胞外ポリアミンを標的とした新規癌免疫療法の臨床応用へ向けたproof of conceptを得ることを目標に研究を進めていく予定である。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Orchestration of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment by ubiquitous cellular protein TCTP released by tumor cells (2021)
  • Author(s): Hangai Sho、Kawamura Takeshi、Kimura Yoshitaka、Chang Ching-Yun、Hibino Sana、Yamamoto Daisuke、Nakai Yousuke、Tateishi Ryosuke、Oshima Masanobu、Oshima Hiroko、Kodama Tatsuhiko、Moriya Kyoji、Koike Kazuhiko、Yanai Hideyuki、Taniguchi Tadatsugu
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 22 Issue: 8 Pages: 947-957
  • DOI: 10.1038/s41590-021-00967-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HMGB1-mediated chromatin remodeling attenuates Il24 gene expression for the protection from allergic contact dermatitis (2021)
  • Author(s): Senda N, Yanai H, Hibino S, Li L, Mizushima Y, Miyagaki T, Saeki M, Kishi Y, Hangai S, Nishio J, Sugaya M, Taniguchi T, Sato S
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 118 Issue: 1
  • DOI: 10.1073/pnas.2022343118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inflammation-induced tumorigenesis and metastasis (2021)
  • Author(s): Sana Hibino, Tetsuro Kawazoe, Hidenori Kasahara, Shinji Itoh, Takatsugu Ishimoto, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Koji Taniguchi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Metabolite secretome of necrotic tumor cells contributes to T cell dysfunction in cancer (2021)
  • Author(s): 日比野沙奈、柳井秀元
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ネクローシス癌細胞から放出されるオンコメタボライトが、T細胞機能の制御におけるチェックポイントとして機能する (2020)
  • Author(s): 日比野沙奈、柳井秀元
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ネクローシス癌細胞が放出するオンコメタボライトによる、抗腫瘍T細胞免疫応答の制御メカニズムの解明 (2020)
  • Author(s): 日比野沙奈、柳井秀元
  • Organizer: 第24回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] ネクローシス癌細胞が放出する低分子代謝物による、抗腫瘍T細胞免疫応答の制御メカニズムの解明 (2020)
  • Author(s): 日比野 沙奈
  • Organizer: 第一回日本癌学会若手の会