胎児期のポリアミンによるエピゲノム変化の必須性

• Project/Area Number: 19J01450
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 38050:Food sciences-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 古川 恭平 東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: ポリアミン / DNAメチル化 / UHPLC / エピゲノム修飾 / 高血圧

Outline of Research at the Start

妊娠期の栄養状態の悪化は次世代の生活習慣病のリスク増大に関わるとの新規仮説が証明されつつあるが、どの栄養素・代謝物質がどのように生活習慣病を悪化させるのかは十分に調べられていない。これまで、高血圧ラットの母獣に低タンパク質飼料を与えると、仔の高血圧の症状がさらに悪化すること、またそれにはDNAのメチル化が関与することが報告されている。本研究では、この高血圧の症状悪化およびDNAメチル化は、胎仔中に高濃度で存在するポリアミンによって調節されるという挑戦的仮説を検証する。さらに、DNA・RNA・代謝物レベルでの網羅的解析（マルチオミクス解析）を駆使して、ポリアミンの作用機序を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、胎児期におけるポリアミンの生理的重要性をエピゲノム修飾という観点から解き明かすことである。我々は過去の研究において、妊娠期の高血圧モデルラット（SHRSP）に低タンパク質食を与えると、仔の食塩感受性高血圧を発症するリスクが高まること、さらにそれにはDNAメチル化が関与する可能性を明らかにしてきた。本研究は、このDNAメチル化に低タンパク質食による胎仔中ポリアミン濃度の低下に起因するとの仮説を立て、それを実証していく。これまでの2年間において、妊娠期の低タンパク質食は胎仔肝臓および腎臓におけるポリアミン濃度、特にスペルミジン濃度を低下させることを示し、また、HepG2を用いてポリアミン合成阻害剤によりグローバルDNAメチル化率が増加することを示している。すなわち、我々が掲げた研究仮設を支持するような結果を得てきている。本年度の実験では、HepG2の細胞においてどの種類のポリアミンがDNAメチル化を特に変動させるか、ならびにそのようなポリアミンのDNAメチル化調節機能が他の細胞種（293細胞）においても確認されるかを検討した。
HepG2において、ポリアミンの合成阻害剤（DFMO）の添加によりグローバルDNAメチル化率は有意に増加した。さらに、興味深いことに、3種のポリアミン（プトレシン・スペルミジン・スペルミン）の添加によりDNAメチル化率は減少するトレンドを示した。その中でも、スペルミジンの添加はDFMOによるDNAメチル化率の増加を有意に抑制した。
293細胞においても、DFMOによりグローバルDNAメチル化率は有意に増加し、スペルミジンの添加によりその増加は抑制される傾向を示した（P < 0.10）。
したがって、ポリアミンの中でもスペルミジンはDNAメチル化を調節している可能性が示された。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Oxidation of amino acids, glucose, and fatty acids as metabolic fuels in enterocytes of post-hatching developing chickens (2022)
  • Author(s): He Wenliang、Furukawa Kyohei、Bailey Christopher A、Wu Guoyao
  • Journal Title: Journal of Animal Science Volume: 100 Issue: 4 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1093/jas/skac053
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Polyamine synthesis from arginine and proline in tissues of developing chickens (2021)
  • Author(s): Furukawa Kyohei、He Wenliang、Bailey Christopher A.、Bazer Fuller W.、Toyomizu Masaaki、Wu Guoyao
  • Journal Title: Amino Acids Volume: 53 Issue: 11 Pages: 1739-1748
  • DOI: 10.1007/s00726-021-03084-7
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Interorgan Metabolism, Nutritional Impacts,?and Safety of Dietary L-Glutamate and L-Glutamine in Poultry (2021)
  • Author(s): He Wenliang、Furukawa Kyohei、Toyomizu Masaaki、Nochi Tomonori、Bailey Christopher A.、Wu Guoyao
  • Journal Title: Advances in Experimental Medicine and Biology Volume: 1332 Pages: 107-128
  • DOI: 10.1007/978-3-030-74180-8_7
  • ISBN: 9783030741792, 9783030741808
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effects of Eggshell Membrane on Keratinocyte Differentiation and Skin Aging In Vitro and In Vivo (2021)
  • Author(s): Furukawa Kyohei、Kono Masaya、Kataoka Tetsuro、Hasebe Yukio、Jia Huijuan、Kato Hisanori
  • Journal Title: Nutrients Volume: 13 Issue: 7 Pages: 2144-2144
  • DOI: 10.3390/nu13072144
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possible role of corticosterone in proteolysis, glycolytic, and amino acid metabolism in primary cultured avian myotubes incubated at high-temperature conditions (2021)
  • Author(s): Furukawa Kyohei、Toyomizu Masaaki、Kikusato Motoi
  • Journal Title: Domestic Animal Endocrinology Volume: 76 Pages: 106608-106608
  • DOI: 10.1016/j.domaniend.2021.106608
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo emergence of beige-like fat in chickens as physiological adaptation to cold environments (2021)
  • Author(s): Sotome Rina、Hirasawa Akira、Kikusato Motoi、Amo Taku、Furukawa Kyohei、Kuriyagawa Anna、Watanabe Kouichi、Collin Anne、Shirakawa Hitoshi、Hirakawa Ryota、Tanitaka Yuta、Takahashi Hideki、Wu Guoyao、Nochi Tomonori、Shimmura Tsuyoshi、Warden Craig H.、Toyomizu Masaaki
  • Journal Title: Amino Acids Volume: 53 Issue: 3 Pages: 381-393
  • DOI: 10.1007/s00726-021-02953-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Genome-wide association study identifies the association between the 12q24 locus and black tea consumption in Japanese populations. (2020)
  • Author(s): Furukawa, K., Igarashi, M., Jia, H., Nogawa, S., Kawafune, K., Hachiya, T., Takahashi, S., Saito, K. and Kato, H.
  • Journal Title: Nutrients Volume: 12 Issue: 10 Pages: 3182-3182
  • DOI: 10.3390/nu12103182
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heat Stress Causes Immune Abnormalities via Massive Damage to Effect Proliferation and Differentiation of Lymphocytes in Broiler Chickens (2020)
  • Author(s): Hirakawa Ryota、Nurjanah Siti、Furukawa Kyohei、Murai Atsushi、Kikusato Motoi、Nochi Tomonori、Toyomizu Masaaki
  • Journal Title: Frontiers in Veterinary Science Volume: 7 Pages: 46-46
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00046
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Eggshell membrane powder lowers plasma triglyceride and liver total cholesterol by modulating gut microbiota and accelerating lipid metabolism in high‐fat diet‐fed mice (2020)
  • Author(s): Ramli Nurul Shazini、Jia Huijuan、Sekine Ayumu、Lyu Weida、Furukawa Kyohei、Saito Kenji、Hasebe Yukio、Kato Hisanori
  • Journal Title: Food Science & Nutrition Volume: 8 Issue: 5 Pages: 2512-2523
  • DOI: 10.1002/fsn3.1545
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of low-dose oleuropein diet supplementation on the oxidative status of skeletal muscles and plasma hormonal concentration of growing broiler chickens (2019)
  • Author(s): Shimao R.、Muroi H.、Furukawa K.、Toyomizu M.、Kikusato M.
  • Journal Title: British Poultry Science Volume: 60 Issue: 6 Pages: 784-789
  • DOI: 10.1080/00071668.2019.1662886
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マルチオミクス解析を用いたコリアンダーの炎症性腸疾患の抑制メカニズムの検討 (2020)
  • Author(s): 古川 恭平、賈 慧娟、斉藤 憲司、加藤 久典
  • Organizer: 第74回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] ラット離乳後のタンパク質摂取量が胎児期低栄養により生じるDNAメチル化に与える影響 (2020)
  • Author(s): 三好 萌、古川 恭平、賈 慧娟、加藤 久典
  • Organizer: 第74回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] 妊娠期の低タンパク質食給餌が胎仔組織中のアミノ酸およびポリアミン濃度におよぼす影響 (2020)
  • Author(s): 古川 恭平、三好 萌、賈 慧娟、加藤 久典
  • Organizer: 日本アミノ酸学会第14回学術集会
• [Presentation] Suppressive effects of glutamate and glutamine co-supplementation on muscle proteolysis in heat-stressed broiler chickens. (2020)
  • Author(s): Kyohei Furukawa, Motoi Kikusato, Guoyao Wu, and Masaaki Toyomizu
  • Organizer: Poultry Science Association Annual Meeting 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 日本人集団を用いたゲノムワイド関連解析による紅茶消費量と関連する遺伝子座の同定 (2020)
  • Author(s): 古川 恭平
  • Organizer: 令和元年度コホート・生体試料支援プラットフォーム若手支援研究成果発表会
• [Presentation] Nutritional regulation of mitochondrial ROS production of chickens exposed to acute and chronic heat stress (2019)
  • Author(s): Masaaki Toyomizu, Afmad Mujahid, Ryota Hirakawa, Kyohei Furukawa, Kalam M.A. Azad, Marcin Taciak and Motoi Kikusato
  • Organizer: 6th EAAP International Symposium on Energy and Protein Metabolism and Nutrition
  • Int'l Joint Research