内在性レトロウイルスを摂動とする遺伝子発現および腫瘍病態の変容メカニズムの解明
| Project/Area Number |
19J01713
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 43050:Genome biology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊東 潤平 東京大学, 医科学研究所, 特任助教
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | がん / 遺伝子発現制御ネットワーク / トランスポゾン / ジャンクDNA / 内在性レトロウイルス / Pan-cancer analysis |
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| Outline of Research at the Start |
ヒト内在性レトロウイルス（HERV）の発現は、正常な組織においてはエピジェネティックな機構により抑制されているが、腫瘍においては異常に活性化されていることが知られている。申請者はこれまでに、腫瘍検体マルチオミクスデータの大規模な再解析（5,550検体分）を行い、「腫瘍におけるHERVの異常な活性化が、転写抑制因子群の発現誘導を介し、腫瘍の形質および病態予後に影響を及ぼす」という仮説を見出した。
本研究では、生物情報学的および細胞生物学的手法を融合したアプローチにより上述の仮説の実証することで、がん患者臨床転帰の不均一性の背景にHERV活性化の摂動が存在することの実証を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト内在性レトロウイルス (HERV) はゲノムに存在するジャンクDNAの一種である。HERVの一部はエンハンサーとして働き、近傍に存在する遺伝子の発現に様々な影響を与える。HERVのエンハンサー活性は、一部のがん細胞において特に活性化していることが知られている。腫瘍において多数のHERVが一度に活性化すると、HERV近傍に存在する多数の遺伝子の発現が変化し、腫瘍の形質が大きく変化する可能性があるが、この可能性は検証されていなかった。
本研究では、TCGAの提供する12種類のがんの腫瘍マルチオミクスデータ (5,470人分) を解析することで、腫瘍におけるHERVの活性化が遺伝子発現および形質に与える影響を解析した。その結果、一部の患者の腫瘍において多数のHERVが協調的に活性化していること、さらに、活性化したHERVはエンハンサーとして働くことでKRAB zinc-finger protein (KZFP) ファミリー遺伝子の発現を誘導することが明らかとなった。KZFPは強力な抑制性転写因子であるため、腫瘍におけるKZFPの発現上昇は様々な遺伝子の発現を変化させ、腫瘍の形質を変化させる可能性がある。そこで、がん細胞におけるKZFPの機能を、培養細胞を用いた実験により検証したところ、KZFPの発現上昇はがんの進行に関わる様々な遺伝子の発現を低下させ、がん細胞の増殖および浸潤を抑制することが明らかとなった。さらに、腫瘍におけるHERVおよびKZFPの活性化状態とがん患者の病態の関連を解析したところ、HERVおよびKZFPの活性が高い患者ほど良好な病態を示すことが分かった。本研究の結果から、腫瘍におけるHERVの活性化は、KZFPの発現を誘導することで、腫瘍の進行に対し抑制的に働くことが示唆された。本研究成果は、米国科学雑誌「Science Advances」から出版された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(47 results)
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[Journal Article] Enhanced fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Delta P681R mutation2021
Author(s)
Saito Akatsuki、Irie Takashi、Suzuki Rigel、Maemura Tadashi、Nasser Hesham、Uriu Keiya、Kosugi Yusuke、Other 43 authors、Tanaka Shinya、Nakagawa So、Ikeda Terumasa、Fukuhara Takasuke、Kawaoka Yoshihiro、Sato Kei、The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium
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Journal Title
Nature
Volume: 602
Issue: 7896
Pages: 300-306
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clonality of HIV-1 and HTLV-1 infected cells in naturally coinfected individuals2021
Author(s)
Katsuya H, Cook L, Rowan AG, Melamed A, Turpin J, Ito J, Islam S, Miyazato P, Tan B, Matsuo M, Miyakawa T, Nakata H, Matsushita S, Taylor GP, Bangham CRM, Kimura S, Satou Y.
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Journal Title
The Journal of Infectious Diseases
Volume: 0
Issue: 2
Pages: 0-0
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A comprehensive investigation on the interplay between feline APOBEC3Z3 proteins and feline immunodeficiency virus Vif proteins. Journal of Virology.2021
Author(s)
Yusuke Kosugi‡, Keiya Uriu‡, Narumi Suzuki‡, Keisuke Yamamoto‡, Shumpei Nagaoka‡, Izumi Kimura‡, Yoriyuki Konno‡, Hirofumi Aso‡, Brian J Willett, Tomoko Kobayashi, Yoshio Koyanagi, Mahoko Takahashi Ueda, Jumpei Ito and Kei Sato. ‡Equal contribution.
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Journal Title
Journal of Virology
Volume: 00178-21
Issue: 13
Pages: 00-00
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Direct evidence of abortive lytic infection-mediated establishment of Epstein-Barr virus latency during B-cell infection2021
Author(s)
Inagaki T, Sato Y, Ito J, Takaki M, Okuno Y, Yaguchi M, Masud MHAA, Watanabe T, Sato K, Iwami S, MurataT, Kimura H
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Journal Title
Frontiers in Microbiology
Volume: 11
Pages: 575255-575255
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach2019
Author(s)
Katsuya H, Islam S, Tan, Ito J, Miyazato P, Matsuo, Inada Y, Iwase, Uchiyama Yoshikazu、Hata Hiroyuki、Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa J-i, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 29
Issue: 3
Pages: 724-735
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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