インフォマティクスを用いた新手法による新規ALS治療薬の同定

• Project/Area Number: 19J01720
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 成瀬 紘也 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / ストレス顆粒 / エクソーム解析

Outline of Research at the Start

本研究ではゲノム情報から直接創薬を目指すインフォマティクスの新手法をALSに初めて応用し、新規のALSの治療候補薬を発見することを目指す。当科の日本人ALSのexome解析データを活用した様々な解析により、すでに本手法に用いる複数のALS疾患感受性候補遺伝子を同定しており、引き続き、ALS疾患感受性遺伝子の探索と、新規のALS症例のexome解析を進める。本研究で効果が確認できた既存薬について、早期の実用化を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ゲノム情報から直接創薬を目指すインフォマティクスの新手法を筋萎縮性側索硬化症 (ALS) に応用し，新規のALSの治療候補薬の発見を目指す研究を実施した．ALSの病態に関連するストレス顆粒 (SG)とRNA結合蛋白質 (RBP) に着目してALS病因関連遺伝子として抽出したALS遺伝子を対象に，タンパク質間相互作用 (PPI) を用いたin silicoスクリーニング解析を実施し，候補薬剤を同定したため，その候補薬剤のALSに対する有効性について検討した．具体的には，ALSの病態を模倣した培養細胞を用いた実験系において候補薬剤の有効性を評価するため，SGの形成増加を評価する実験系を確立し，候補薬剤投与によるSGの形成増加を抑制する効果の有無と再現性の確認に取り組んだ．
同時にALSの病態とSGの形成増加の関連性の解明のため，家族性ALSおよび孤発性ALS症例の遺伝子検体の収集と，エクソーム解析データに基づく変異解析を継続して実施した．RBPをコードする遺伝子を含む，ALS病因関連遺伝子の新規変異を複数のALS症例で同定したため，培養細胞の実験系やin silico解析による機能予測などを用いて変異の病原性の評価を進めた．
エクソーム解析データに基づく変異解析では，若年発症のALS症例において，SYNE1遺伝子の新規変異を含む複合ヘテロ接合性変異を同定し，臨床病型も含めて報告した．さらに孤発性の前頭側頭型認知症 (FTD）に同定したVCP遺伝子の変異について，臨床病型も含めて報告予定である．

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Clinical and electrophysiological findings of facial palsy in a case of hereditary gelsolin amyloidosis (2022)
  • Author(s): Kaoru Yamakawa, Hironobu Nishijima, Akatsuki Kubota, Hiroya Naruse, Shintaro Baba, Yoko Fujimaki, Kenji Kondo, Tatsushi Toda, Tatsuya Yamasoba
  • Journal Title: Auris Nasus Larynx Volume: － Issue: 2 Pages: 305-308
  • DOI: 10.1016/j.anl.2022.02.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Juvenile amyotrophic lateral sclerosis with complex phenotypes associated with novel SYNE1 mutations (2021)
  • Author(s): Hiroya Naruse, Hiroyuki Ishiura, Jun Mitsui, Yuji Takahashi, Takashi Matsukawa, Tatsushi Toda, Shoji Tsuji
  • Journal Title: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener Volume: 22 Issue: 7-8 Pages: 576-578
  • DOI: 10.1080/21678421.2020.1813312
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Splice-site mutations in KIF5A in the Japanese case series of amyotrophic lateral sclerosis (2020)
  • Author(s): Naruse Hiroya、Ishiura Hiroyuki、Mitsui Jun、Takahashi Yuji、Matsukawa Takashi、Sakuishi Kaori、Nakamagoe Kiyotaka、Miyake Zenshi、Tamaoka Akira、Goto Jun、Yoshimura Jun、Doi Koichiro、Morishita Shinichi、Toda Tatsushi、Tsuji Shoji
  • Journal Title: neurogenetics Volume: 22 Issue: 1 Pages: 11
  • DOI: 10.1007/s10048-020-00626-1
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/14efb19f-ef95-49f4-b704-56cade279e6a
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss-of-function variants in NEK1 are associated with an increased risk of sporadic ALS in the Japanese population (2020)
  • Author(s): Naruse Hiroya、Ishiura Hiroyuki、Mitsui Jun、Takahashi Yuji、Matsukawa Takashi、Yoshimura Jun、Doi Koichiro、Morishita Shinichi、Goto Jun、Toda Tatsushi、Tsuji Shoji
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 66 Issue: 3 Pages: 237-241
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00830-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Familial dementia with Lewy bodies with VPS13C mutations (2020)
  • Author(s): Kobayashi Ryota、Naruse Hiroya、Koyama Shingo、Kawakatsu Shinobu、Hayashi Hiroshi、Ishiura Hiroyuki、Mitsui Jun、Ohta Yasuyuki、Toda Tatsushi、Tsuji Shoji、Otani Koichi
  • Journal Title: Parkinsonism & Related Disorders Volume: 81 Pages: 31-33
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2020.10.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prominent Spasticity and Hyperreflexia of the Legs in a Nepalese Patient with Friedreich Ataxia (2019)
  • Author(s): Naruse Hiroya、Takahashi Yuji、Ishiura Hiroyuki、Matsukawa Takashi、Mitsui Jun、Ichikawa Yaeko、Hamada Masashi、Shimizu Jun、Goto Jun、Toda Tatsushi、Tsuji Shoji
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 58 Issue: 19 Pages: 2865-2869
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2953-19
  • NAID: 130007722517
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2019-10-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atypical Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis with Slowly Progressing Lower Extremities-predominant Late-onset Muscular Weakness and Atrophy (2019)
  • Author(s): Togawa Jumpei、Ohi Takekazu、Yuan Jun-Hui、Takashima Hiroshi、Furuya Hirokazu、Takechi Shinji、Fujitake Junko、Hayashi Saki、Ishiura Hiroyuki、Naruse Hiroya、Mitsui Jun、Tsuji Shoji
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 58 Issue: 13 Pages: 1851-1858
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2222-18
  • NAID: 130007672237
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2019-07-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of ATXN2 intermediate-length CAG repeats with amyotrophic lateral sclerosis correlates with the distributions of normal CAG repeat alleles among individual ethnic populations (2019)
  • Author(s): Naruse Hiroya、Matsukawa Takashi、Ishiura Hiroyuki、Mitsui Jun、Takahashi Yuji、Takano Hiroki、Goto Jun、Toda Tatsushi、Tsuji Shoji
  • Journal Title: neurogenetics Volume: epub ahead of print Issue: 2 Pages: 65-71
  • DOI: 10.1007/s10048-019-00570-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genetic and clinical analysis of autosomal recessive spinocerebellar ataxia-8 (SCAR8) (2021)
  • Author(s): 光武明彦，成瀬紘也，河合三津保，角元利行，松川敬志，代田悠一郎，作石かおり，石浦浩之，辻省次，戸田達史
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 当科における家族性アミロイドポリニューロパチー (TTR I107V変異) の予後の検討 (2021)
  • Author(s): 大久保颯，荒川晶，成瀬紘也，三井純，石浦浩之，作石かおり，岩田淳，佐竹渉，辻省次，戸田達史
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Mutational analysis of amyotrophic lateral sclerosis with KIF5A mutations in the Japanese series. (2020)
  • Author(s): Hiroya Naruse, Hiroyuki Ishiura, Jun Mitsui, Yuji Takahashi, Jun Goto, Shoji Tsuji, Tatsushi Toda.
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 日本人SALSにおけるNEK1のLoF変異の関連解析 (2020)
  • Author(s): 成瀬紘也，石浦浩之，三井純，高橋祐二，後藤順，戸田達史，辻省次
  • Organizer: 令和2年度神経変性疾患領域の基盤的調査研究班・班会議