金属代謝異常に起因する神経変性疾患の病態進行の分子メカニズムの解明と予防法の確立

• Project/Area Number: 19J01778
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 西藤 有希奈 京都薬科大学, 京都薬科大学 薬学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 老化 / マンガン / 亜鉛 / 神経変性疾患 / 輸送体 / 金属代謝制御

Outline of Research at the Start

ある種の神経変性疾患においては脳内に数種類の金属の蓄積が認められることが報告されており、脳内の金属代謝を正常に維持することは非常に重要である。一方で、脳内での金属の輸送や代謝の制御に関わる分子や機序の詳細はこれまで明らかとされていない。本研究では、脳内の金属代謝機構を解明するため、脳内への金属蓄積が指摘されている老齢マウスにおいて発現量が変動する金属輸送体を網羅的に解析し、その機能を細胞・個体レベルで評価する。さらに、各種の神経変性疾患モデルマウスを用いて、脳内金属蓄積量と見出した輸送体との関係性を正常マウスと比較評価し、金属代謝の破綻を起因とする神経疾患の発症・進行の分子機序の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

【研究目的】微量金属元素は、生体において必須の役割を果たす一方、過剰量では様々な障害を引き起こす。特に、中枢疾患を発症しているヒトの脳内において、数種類の生体金属の蓄積が認められることが報告されており、脳内の金属代謝を制御することは非常に重要である。一方で、老化による認知機能の低下過程と、脳内金属代謝の破綻過程の関連性の詳細は明らかとなっていない。本研究では、老化による認知機能低下過程と、脳内金属代謝の変化の関連性について解析を行った。
【研究方法】12週齢および72週齢のマウスにおいて、認知機能と脳内金属元素濃度を比較解析した。更に、亜鉛欠乏によって認知機能が低下することが報告されていることに着目し、各マウスに亜鉛欠乏食を1カ月間自由摂食させ飼育し、認知機能と脳内金属代謝制御への影響を解析した。
【研究結果】新規物体認識試験を行った結果、72週齢の老齢マウスにおいて認知機能の低下が認められた。また、12週齢のマウスにおいて亜鉛欠乏によって認知機能が低下することが明らかとなった。そこで、認知機能低下過程と脳内金属量の相関性について比較するため、ICP-MSを用いて脳内金属濃度を比較解析した結果、老化によって脳内でのマンガンおよび亜鉛濃度の低下と、鉄および銅濃度の上昇を認めた。更に、亜鉛欠乏により、若齢マウスの脳内において鉄濃度の上昇を認めた。このことから、若齢マウスにおいては、亜鉛欠乏により鉄が脳内に蓄積することで認知機能が低下する可能性が考えられた。加えて、腸組織における金属濃度の変化を比較解析した結果、老化による影響は僅かであったが、亜鉛欠乏により、若齢および老齢マウス共に、腸組織内の鉄濃度の上昇が認められた。この結果は、脳組織内における金属の代謝変化と相関しており、生体内金属代謝の変化における腸脳相関の関与を示唆する結果であると考えている。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Detailed analyses of the crucial functions of Zn transporter proteins in alkaline phosphatase activation (2020)
  • Author(s): Suzuki Eisuke、Ogawa Namino、Takeda Taka-aki、Nishito Yukina、Tanaka Yu-ki、Fujiwara Takashi、Matsunaga Mayu、Ueda Sachiko、Kubo Naoya、Tsuji Tokuji、Fukunaka Ayako、Yamazaki Tomohiro、Taylor Kathryn M.、Ogra Yasumitsu、Kambe Taiho
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 295 Issue: 17 Pages: 5669-5684
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012610
  • NAID: 120006850466
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthesis of 18F-labeled streptozotocin derivatives and an in-vivo kinetics study using positron emission tomography (2020)
  • Author(s): Arimitsu Kenji、Yagi Yusuke、Koshino Kazuhiro、Nishito Yukina、Higuchi Takahiro、Yasui Hiroyuki、Kimura Hiroyuki
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 30 Issue: 17 Pages: 127400-127400
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127400
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Zinc transporter 1 (ZNT1) expression on the cell surface is elaborately controlled by cellular zinc levels (2019)
  • Author(s): Nishito Yukina、Kambe Taiho
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 294 Issue: 43 Pages: 15686-15697
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010227
  • NAID: 120006766122
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 老化に伴う金属代謝異常に起因する神経変性疾患の病態発症・進行の分子メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 上宇宿帆香、西藤有希奈、嶋田佳子、安井 裕之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎の年齢に依存した発症頻度と亜鉛動態との連関性評価 (2021)
  • Author(s): 葛原寛子、嶋田佳子、西藤有希奈、安井裕之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] ZIP輸送体が輸送した金属の差異により細胞亜鉛代謝が撹乱する (2021)
  • Author(s): 西藤有希奈、長松詩野、神戸大朋
  • Organizer: 第21回日本蛋白質科学会年会 ワークショップ10
  • Invited
• [Presentation] マンガンに依存したZIP8の細胞表面発現増加は多面発現SNP（rs13107325）により阻害される (2021)
  • Author(s): 長松 詩野、西藤 有希奈、神戸 大朋
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 「亜鉛輸送体ZNT1の細胞膜表面での発現は亜鉛状態に応じて厳密に制御される」 (2020)
  • Author(s): 西藤有希奈, 神戸大朋
  • Organizer: 第15回 トランスポーター研究会年会, 京都, 2020.10.
• [Presentation] 「 ZIPの誘導発現によるZNT1とMTの協奏的発現」 (2020)
  • Author(s): 長松詩野, 西藤有希奈, 神戸大朋
  • Organizer: 生命金属に関する合同年会, 千葉, 2020.11.
• [Presentation] 「ZIP8が輸送した金属が細胞内の亜鉛ホメオスタシスを撹乱する―ZIP8の一塩基多型（A391T）が多様な疾患に関与するのはなぜか?」 (2020)
  • Author(s): 長松詩野、西藤有希奈、神戸大朋
  • Organizer: 日本亜鉛栄養治療研究会学術集会,大阪, 2021.02.
• [Presentation] 「炎症潰瘍性大腸炎に対する「酢酸亜鉛／アガベイヌリン」合剤による治療効果」 (2020)
  • Author(s): 嶋田佳子、安原亜美、西藤有希奈、天ヶ瀬紀久子、安井裕之
  • Organizer: 日本薬学会第141年会,広島, 2021.03.
• [Presentation] 「亜鉛アスピリン錯体のUVB誘発性皮膚炎症に対する抑制効果」 (2020)
  • Author(s): 赤木彩希、小森靖子、西藤有希奈、有光健治、安井裕之
  • Organizer: 日本薬学会第141年会,広島, 2021.03.
• [Presentation] 「ヒトに適用可能な亜鉛化合物のラットにおける消化管吸収性および加齢による影響」 (2020)
  • Author(s): 名倉萌菜子、西藤有希奈、山田航大、新川紘生、加藤亮太、安井裕之
  • Organizer: 日本薬学会第141年会 (広島), 2021.03.
• [Presentation] 金属輸送体を介した生体金属の排出・代謝機構 (2020)
  • Author(s): 西藤有希奈、安井裕之、神戸大朋
  • Organizer: 日本薬学会 第 140 年会、シンポジウム pharm140-55、京都、2020 年 3月
• [Presentation] 生体内の亜鉛代謝制御における亜鉛輸送体の役割 (2019)
  • Author(s): 西藤有希奈、神戸大朋
  • Organizer: 第 92 回 日本生化学会大会、シンポジウム S06m-04、横浜、2019 年 9月
• [Presentation] Zinc dependent expression regulation of the cell surface localized N-glycosylated ZNT1 protein (2019)
  • Author(s): 西藤有希奈、神戸大朋
  • Organizer: 第６回 国際亜鉛生物学会（ISZB-2019）、京都、2019 年 9月
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 亜鉛排出に寄与する輸送体の亜鉛状態に応じた発現制御機構 (2019)
  • Author(s): 西藤有希奈
  • Organizer: 第 19回 日本亜鉛栄養治療研究会学術集会、大阪、2019年 8月
• [Book] 第6節 「マンガン代謝維持機構における輸送体の役割―マンガン輸送体の輸送金属識別機構」―生命金属ダイナミクス―生体内における金属の挙動と制御― (2021)
  • Author(s): 西藤 有希奈, 神戸 大朋
  • Publisher: 株式会社 エヌ・ティー・エス
• [Book] 第6節 マンガン代謝維持機構における輸送体の役割―マンガン輸送体の輸送金属識別機構―, 生命金属ダイナミクス―生体内における金属の挙動と制御― (2021)
  • Author(s): 西藤 有希奈、神戸 大朋 （城 宜嗣, 津本浩平 監修, 古川良明, 神戸大朋 編集）
  • Publisher: 株式会社 エヌ・ティー・エス
• [Book] “Zinc transporters involved in vectorial zinc transport in intestinal epithelial cells” Ion Channels and Transporters of Epithelia in Heatllh and Disease-2nd Edition. (2020)
  • Author(s): Nishito Y, Luo S, and Kambe T (Hamilton K.L. and Devor D.C. eds)
  • Publisher: The American Physiological Society 2020, Springer
• [Book] 「微量元素・総論④ 生体金属の組織分布と元素間相互作用」腎臓内科, 第11巻 第2号, 2020年2月 (2020)
  • Author(s): 安井裕之、西藤有希奈
  • Total Pages: 13
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 「亜鉛輸送体の亜鉛状態に応答した発現および局在の制御機構」亜鉛栄養治療, 第10巻 第1号, 2019年12月 (2019)
  • Author(s): 西藤有希奈、 神戸大朋
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 日本亜鉛栄養治療研究会