Ror受容体を介した新たな骨格筋再生・変性制御メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number	19J10186
Research Category	Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Allocation Type	Single-year Grants
Section	国内
Review Section	Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research Institution	Kobe University
Principal Investigator	紙崎孝基神戸大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY)	2019-04-25 – 2021-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000) Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords	骨格筋 / 異所性脂肪組織 / 間葉系前駆細胞 / Ror2 / Wnt5b
Outline of Research at the Start	サルコペニア(加齢性筋萎縮症)では骨格筋再生能の低下や脂肪変性が生じ、これらが病態と関連していると考えられているが、詳細な発症機序は不明である。近年、骨格筋の再生および変性に、間葉系前駆細胞が関与していることが報告された。また、我々はRor2というタンパク質が間葉系前駆細胞の機能を制御することで、骨格筋の再生および変性の制御に関与している可能性を見出した。これらのことを踏まえ、本研究ではRor2を切り口に、新たな骨格筋の再生・変性制御メカニズムを明らかにし、サルコペニアの発症機序の解明に貢献したいと考えている。
Outline of Annual Research Achievements	骨格筋に常在する間葉系前駆細胞(Mesenchymal Progenitor cells: MPCs)は、骨格筋の病的状態下において脂肪細胞に分化し、骨格筋における異所性脂肪組織の蓄積を誘導し筋機能の低下を引き起こす。このことから、MPCsによる異所性脂肪組織の蓄積メカニズムの解明は喫緊の課題とされている。我々はこれまでにMPCsにおいて受容体型チロシンキナーゼRor2が高発現していることを見出していたが(未発表)、その機能については不明であった。そこで、本研究ではMPCsにおけるRor2の機能解明を目的とした解析を行った。まず、MPCs特異的にRor2を欠失させることのできるRor2コンディショナルノックアウトマウスを作製し、当該マウスを用いた解析を行った。コントロールマウスとRor2 cKOマウスの前脛骨筋にグリセロールを投与し、異所性脂肪組織の蓄積を伴う骨格筋損傷を誘導したところ、Ror2 cKOマウスでは異所性脂肪組織の蓄積が抑制された。また、このときRor2のリガンドとして知られるWnt5aおよびその近縁分子であるWnt5bの発現変動について解析したところ、Wnt5bのみグリセロール投与後に発現上昇することが確認された。さらに、野生型マウスから単離・培養したMPCsを用いた解析から、Wnt5b-Ror2シグナルはMPCsの増殖を促進することが明らかとなった。実際、骨格筋の変性が生じる際にはMPCsの数が異常に増加することが知られているが、そのメカニズムについては不明な点が多い。以上のことから、骨格筋の病的状態下では、Wnt5b-Ror2シグナルによってMPCsの増殖が過剰に促進されることで、異所性脂肪組織の蓄積が生じる可能性が示唆された。
Research Progress Status	翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。