| Project/Area Number |
19J11147
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 40040:Aquatic life science-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
高谷 直己 北海道大学, 水産科学院, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / NASH / 海洋性カロテノイド / フコキサンチン / フコキサンチン代謝物 / マクロファージ / 肝細胞 / MCP-1 / 脂肪肝 / 酸化ストレス / 炎症 / 線維化 |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、肥満を基盤とする脂肪肝を背景に発症する慢性炎症疾患で、その発症過程において炎症や酸化ストレスが密接に関わる。そこで本研究では、特徴的な分子構造に依存して高い抗炎症や抗酸化作用を示す海洋性カロテノイドに着目した。褐藻由来フコキサンチンをはじめとした海洋性カロテノイドのin vivoでのNASH予防機能とともに、特徴的な分子構造に起因するカロテノイドの生体内代謝動態を明らかにする。更に、NASHを想定したin vitro免疫-肝細胞共培養モデルを構築し、慢性炎症状態下での異種細胞間相互作用に対する、カロテノイド及び代謝物の制御機能と分子メカニズム解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度実施した食餌誘導性NASHモデルマウスを用いた試験では、フコキサンチン(Fx)摂取により、NASHに特徴的な肝臓での炎症亢進ならびに免疫細胞浸潤が顕著に抑制された。一方、Fx代謝物として、生体組織中にフコキサンチノール(FxOH)、アマロウシアキサンチンA(AmxA)の蓄積が認められたことから、Fx摂取による肝臓の炎症に対する抑制作用には、これら代謝物が活性本体として機能している可能性が推察された。そこで本年度は、肝実質細胞および免疫細胞を用いて、過剰な炎症を呈するNASH肝を模倣したin vitro評価系の構築ならびにFx生体内代謝物による炎症制御機能の解明を目的に研究を進めた。
マウス肝細胞をTNFαで刺激した際、炎症や浸潤に関わるケモカインMCP-1の発現が顕著に誘導されることを見出した。対して、FxOHおよびAmxA存在下ではその産生増加が抑制されることが分かった。更に、炎症誘導したマウスマクロファージRAW264.7において、FxOH、AmxAはIL-6等の炎症性因子の過剰産生に対する阻害能を示した。次いで、細胞間相互作用による免疫細胞遊走活性化に対するFx代謝物の影響を調べるため、肝細胞培養上清を用いたケモタキシスアッセイを行った。その結果、FxOHおよびAmxAで前処置したRAW264.7では遊走増加が減弱しており、肝細胞から分泌される液性因子による遊走活性化に対して、Fx代謝物は抑制的に働くことが分かった。従って、FxによるNASH抑制作用の一端として、生体内にて変換・蓄積したFx代謝物が肝細胞や免疫細胞のみならず、肝臓-免疫細胞間の相互作用を制御することで、肝臓組織における炎症の増悪を防ぐ機序が考えられる。以上、カロテノイドによるNASH発症抑制機能の発現とその生体内代謝物との関連を精査した本成果は、食品因子の機能性研究に新たな道を開くものと考える。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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