ＡＩＴＬにおけるＴｅｔ２欠損環境細胞による腫瘍支持機構の分子基盤の解明
| Project/Area Number |
19J11329
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
藤澤 学 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | T細胞リンパ腫 / マウスモデル / 微小環境 / TET2 / RHOA / クローン進化 / 支持環境細胞 / 前がん細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
高齢者に発生する血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫(AITL)では加齢と共に造血前駆細胞がTET2機能欠損型変異を獲得し、その一部がRHOA変異を獲得することで、「がん細胞」となる。TET2変異のある造血前駆細胞は腫瘍細胞周囲の免疫細胞にも分化しており実際に変異が認められる。このようなTet2の欠損した血液免疫細胞による腫瘍細胞支持機構の分子基盤について明らかにすることを研究の目的とした。
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: AITL)はT細胞リンパ腫の一つである。5年生存は約3割と稀少な難治性がんであり、革新的な治療方法の開発を目指して、研究を行う必要がある。私は、AITLモデルマウスを樹立し、解析を行なった。AITL腫瘍組織と野生型脾臓から細胞懸濁液を作製し、Chromium (10xGenomics)を用いて、シングルセル3’RNAシーケンス用のライブラリ作製(10xGenomics)を行い、産出されたraw dataをスーパーコンピューターSHIROKANEを用いて解析した。各クラスタで優位となるシグナル経路を解析(GSVA)したところ、腫瘍組織側で有意に増えているB細胞分画においてgerminal center B(GCB)細胞のpathwayがenrichしていた。がん細胞単独ではヌードマウスに移植しても生着しなかったが、このGCB細胞をFACSでソーティングし、がん細胞と共移植したところ、生着が得られた。さらにはがん細胞クラスタと各細胞集団間でのネットワーク解析(CellPhoneDB)を行い、相互作用に関わる分子を抽出したところ、このGCB分画とがん細胞分画との相互作用候補分子が抽出された。相互作用候補分子に対する阻害抗体で治療実験を行なったところ、生存の改善が得られた。AITL腫瘍発症マウスからがん細胞とGCB細胞をそれぞれ分取し、全エクソン解析を行った。腫瘍内で拡大しているGCB分画をFACSでソーティングし、全ゲノムバイサルファイト解析を行ったところ、プロモーター部位を含めた全エクソン部位、イントロン部位の全てで、腫瘍発症群でメチル化が亢進しているという結果となった。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] VAV1 mutations contribute to development of T-cell neoplasms in mice2020
Author(s)
Fukumoto Kota、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Fujisawa Manabu、Sakamoto Tatsuhiro、Miyoshi Hiroaki、Suehara Yasuhito、Nguyen Tran B.、Suma Sakurako、Yanagimoto Shintaro、Shiraishi Yuichi、Chiba Kenichi、Bouska Alyssa、Kataoka Keisuke、Ogawa Seishi、Iqbal Javeed、Ohshima Koichi、Chiba Shigeru
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Journal Title
Blood
Volume: 136
Issue: 26
Pages: 3018-3032
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Dasatinib is an effective treatment for angioimmunoblastic T-cell lymphoma.2020
Author(s)
Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Fujisawa M, Tanzima Nuhat S, Miyoshi H, Nannya Y, Hashimoto K, Fukumoto K, Bernard OA, Kiyoki Y, Ishitsuka K, Momose H, Sukegawa S, Shinagawa A, Suyama T, Sato Y, Nishikii H, Obara N, Kusakabe M, Yanagimoto S, Ogawa S, Ohshima K, Chiba S.
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Journal Title
Cancer Res. 2020.
Volume: -
Issue: 9
Pages: 1875-1884
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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