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AITLにおけるTet2欠損環境細胞による腫瘍支持機構の分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 19J11329
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

藤澤 学  筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2019-04-25 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
KeywordsT細胞リンパ腫 / マウスモデル / 微小環境 / TET2 / RHOA / クローン進化 / 支持環境細胞 / 前がん細胞
Outline of Research at the Start

高齢者に発生する血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫(AITL)では加齢と共に造血前駆細胞がTET2機能欠損型変異を獲得し、その一部がRHOA変異を獲得することで、「がん細胞」となる。TET2変異のある造血前駆細胞は腫瘍細胞周囲の免疫細胞にも分化しており実際に変異が認められる。このようなTet2の欠損した血液免疫細胞による腫瘍細胞支持機構の分子基盤について明らかにすることを研究の目的とした。

Outline of Annual Research Achievements

血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: AITL)はT細胞リンパ腫の一つである。5年生存は約3割と稀少な難治性がんであり、革新的な治療方法の開発を目指して、研究を行う必要がある。私は、AITLモデルマウスを樹立し、解析を行なった。AITL腫瘍組織と野生型脾臓から細胞懸濁液を作製し、Chromium (10xGenomics)を用いて、シングルセル3’RNAシーケンス用のライブラリ作製(10xGenomics)を行い、産出されたraw dataをスーパーコンピューターSHIROKANEを用いて解析した。各クラスタで優位となるシグナル経路を解析(GSVA)したところ、腫瘍組織側で有意に増えているB細胞分画においてgerminal center B(GCB)細胞のpathwayがenrichしていた。がん細胞単独ではヌードマウスに移植しても生着しなかったが、このGCB細胞をFACSでソーティングし、がん細胞と共移植したところ、生着が得られた。さらにはがん細胞クラスタと各細胞集団間でのネットワーク解析(CellPhoneDB)を行い、相互作用に関わる分子を抽出したところ、このGCB分画とがん細胞分画との相互作用候補分子が抽出された。相互作用候補分子に対する阻害抗体で治療実験を行なったところ、生存の改善が得られた。AITL腫瘍発症マウスからがん細胞とGCB細胞をそれぞれ分取し、全エクソン解析を行った。腫瘍内で拡大しているGCB分画をFACSでソーティングし、全ゲノムバイサルファイト解析を行ったところ、プロモーター部位を含めた全エクソン部位、イントロン部位の全てで、腫瘍発症群でメチル化が亢進しているという結果となった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2020 Other

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] VAV1 mutations contribute to development of T-cell neoplasms in mice2020

    • Author(s)
      Fukumoto Kota、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Fujisawa Manabu、Sakamoto Tatsuhiro、Miyoshi Hiroaki、Suehara Yasuhito、Nguyen Tran B.、Suma Sakurako、Yanagimoto Shintaro、Shiraishi Yuichi、Chiba Kenichi、Bouska Alyssa、Kataoka Keisuke、Ogawa Seishi、Iqbal Javeed、Ohshima Koichi、Chiba Shigeru
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 136 Issue: 26 Pages: 3018-3032

    • DOI

      10.1182/blood.2020006513

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dasatinib is an effective treatment for angioimmunoblastic T-cell lymphoma.2020

    • Author(s)
      Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Fujisawa M, Tanzima Nuhat S, Miyoshi H, Nannya Y, Hashimoto K, Fukumoto K, Bernard OA, Kiyoki Y, Ishitsuka K, Momose H, Sukegawa S, Shinagawa A, Suyama T, Sato Y, Nishikii H, Obara N, Kusakabe M, Yanagimoto S, Ogawa S, Ohshima K, Chiba S.
    • Journal Title

      Cancer Res. 2020.

      Volume: - Issue: 9 Pages: 1875-1884

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-19-2787

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] VAV1 mutations Contributes to the Development of T-cell Malignancies in Mice.2020

    • Author(s)
      福本浩太,坂田(柳元)麻実子,藤澤 学,坂本竜弘,Tran B. Nguyen,須摩桜子,三好寛明,大島孝一,片岡圭亮,小川誠司,千葉 滋
    • Organizer
      第60回 日本リンパ網内系学会総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] VAV1 mutations contribute to development of T-cell neoplasms in mice.2020

    • Author(s)
      福本浩太,坂田(柳元)麻実子,藤澤 学,三好寛明,末原泰人,Tran B. Nguyen,白石友一,千葉健一,片岡圭亮,小川誠司,大島孝 一,千葉 滋
    • Organizer
      第79回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] VAV1 mutations contribute to development of T-cell neoplasms in mice.2020

    • Author(s)
      Kota Fukumoto, Mamiko Sakata-Yanagimoto,Manabu Fujisawa,Tatsuhiro Sakamoto,Hiroaki Miyoshi,Yasuhito Suehara,Nguyen Tran,Sakurako Suma,Yuichi Shiraishi,Kenichi Chiba,Keisuke Kataoka,Seishi Ogawa,Koichi Ohshima,Shigeru Chiba
    • Organizer
      第82回 日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Mouse Models of AITL: The Pros and Cons of Established Models2020

    • Author(s)
      Manabu Fujisawa
    • Organizer
      12th T-cell lymphoma forum
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] T 細胞リンパ腫に他の血液がんの薬剤が有望であることを発見

    • URL

      http://www.tsukuba.ac.jp/wp-content/uploads/200228chiba-1.pdf

    • Related Report
      2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-05-29   Modified: 2024-03-26  

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