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次世代シークエンサーを用いた脳海綿状血管奇形の新規原因遺伝子同定と治療標的の探索

Research Project

Project/Area Number 19J12355
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 56010:Neurosurgery-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

本郷 博貴  東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2019-04-25 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywords脳海綿状血管奇形 / 出血性脳卒中 / 遺伝子変異
Outline of Research at the Start

脳海綿状血管奇形は中枢神経系に生じる血管奇形で、出血性脳卒中の原因となる疾患である。CCM1 (KRIT1), CCM2 (MGC4607), CCM3 (PDCD10)の3つの遺伝子が原因遺伝子として過去に報告されているが、その発症メカニズムは不明な点が多い。本研究では、脳海綿状血管奇形患者さんより同意をえて採取した血液・血管奇形病変からDNAを抽出、次世代シークエンサーにより解析し、生殖細胞変異・体細胞変異を同定する。これにより、遺伝子診断法の確立、発症メカニズムの解明、新規治療ターゲットの同定を行うことを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

前年度に解析を行った多発脳海綿状血管奇形 5例の解析に続き、単発脳海綿状血管奇形 11例を対象とした解析を施行した。既報の関連遺伝子CCM1, CCM2, CCM3を含む約6000遺伝子をターゲットとしたパネルであるSureSelect XT Focused Exome (Agilent)を使用したターゲットシーケンスを行った(Illumina HiSeq2500)。第一にCCM1, CCM2, CCM3における変異を検索し、第二に、CCM1, CCM2, CCM3以外の関連遺伝子を抽出した。結果、単発例においては、詳細なゲノム情報解析においても、いずれの症例にもCCM1, CCM2, CCM3変異は認められなかった。CCM1, CCM2, CCM3以外の遺伝子変異の検索については、2例以上に変異が共通する遺伝子は同定されなかったが、2種の遺伝子、AUTS2 , SOBPにおいて、非同義のレアバリアントが各1例に同定された。多発例においては5例中3例(60%)がCCM1, CCM2, CCM3のいずれかに関連遺伝子変異が同定されたのに対し、単発例11例の解析においてはCCM1, CCM2, CCM3のいずれにも原因遺伝子変異は同定されず、多発例とは異なる遺伝的背景、発症要因があることが示唆された。
頭蓋内動脈狭窄症例を対象として行った遺伝子解析研究について、新規関連遺伝子変異の候補をまとめた研究論文を報告した。
前年度、一部の血管奇形組織において同定した血管奇形関連遺伝子変異候補について、血管内皮細胞株(human umbilical vein endothelial cells: HUVEC)を用いた機能解析を行った。結果、HUVECへの同変異タンパク質の過剰発現による血管内皮細胞機能異常が示された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2020 2019

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Comprehensive Investigation of RNF213 Nonsynonymous Variants Associated with Intracranial Artery Stenosis2020

    • Author(s)
      Hongo H, Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, Yagi S, Mitsui J, Ishiura H, Yoshimura J, Doi K, Qu W, Teranishi Y, Okano A, Ono H, Nakatomi H, Shimizu T, Morishita S, Tsuji S, and Saito N
    • Journal Title

      Scientific reports

      Volume: 10(1) Issue: 1 Pages: 11942-11942

    • DOI

      10.1038/s41598-020-68888-1

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] もやもや病関連RNF213バリアントの網羅的解析2020

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 今井 英明, 清水 暢裕, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 小野 秀明, 中冨 浩文, 斉藤 延人
    • Organizer
      第45回日本脳卒中学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳海綿状血管奇形のgermline mutation解析2020

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 中冨 浩文, 斉藤 延人
    • Organizer
      日本脳神経外科学会第79回学術総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 頭蓋内動脈狭窄におけるRNF213変異の解析2020

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 今井 英明, 清水 暢裕, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 小野 秀明, 中冨 浩文, 斉藤 延人
    • Organizer
      第65回日本人類遺伝学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Comprehensive genetic analysis of RNF213 in moyamoya disease (MMD) and intracranial artery stenosis (ICS)2019

    • Author(s)
      Hiroki Hongo, Satoru Miyawaki, Hideaki Imai, Masahiro Shimizu, Shinichi Yagi, Yu Teranishi, Atsushi Okano, Shogo Dofuku, Hideaki Ono, Hirofumi Nakatomi, Tsuneo Shimizu, Nobuhito Saito.
    • Organizer
      14th Korea-Japan Joint Conference on Surgery for Cerebral Stroke
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive analysis of RNF213 variants in patients with moyamoya disease (MMD) and intracranial artery stenosis (ICS) by target sequencing2019

    • Author(s)
      Hiroki Hongo, Satoru Miyawaki, Hideaki Imai, Masahiro Shimizu, Yu Teranishi, Atsushi Okano, Shogo Dofuku, Hideaki Ono, Hirofumi Nakatomi, Nobuhito Saito.
    • Organizer
      Brain and brain pet 2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 遺伝子内分布に着目したもやもや病関連RNF213変異の検討2019

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 今井 英明, 清水 暢裕, 三井 純, 寺西 裕、堂福 翔吾, 小原 健太, 小野 秀明, 吉村 淳, 中冨 浩文, 清水 庸夫, 森下 真一, 辻 省次, 斉藤 延人
    • Organizer
      第20回日本分子脳神経外科学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] もやもや病におけるRNF213変異の遺伝子内分布の検討2019

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 今井 英明, 清水 暢裕, 三井 純, 寺西 裕、堂福 翔吾, 小原 健太, 小野 秀明, 吉村 淳, 中冨 浩文, 清水 庸夫, 森下 真一, 辻 省次, 斉藤 延人
    • Organizer
      日本脳神経外科学会第78回学術総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Target sequencing for germline mutations in sporadic CCM patients2019

    • Author(s)
      Hiroki Hongo, Satoru Miyawaki, Yu Teranishi, Shogo Dofuku, Kenta Ohara, Hirofumi Nakatomi, Nobuhito Saito
    • Organizer
      15th CCM Scientific Meeting
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 多発脳海綿状血管奇形5例の全エクソン解析2019

    • Author(s)
      7.本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 中冨 浩文, 斉藤 延人
    • Organizer
      第62回日本脳循環代謝学会学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

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Published: 2019-05-29   Modified: 2024-03-26  

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